¿Por qué Enfocarse en la Validación de Limpieza?

Durante la validación de la limpieza se comprueba la eficiencia del procedimiento de limpieza en términos de:

• Eliminación de residuos de producto
• Productos de degradación
• Conservantes
• Excipientes
• Agentes de limpieza
• Contaminación microbiana

Importancia y Requisitos

• Los productos terminados y los API pueden estar contaminados por otros productos farmacéuticos, productos de limpieza y contaminación microbiológica.
• Garantía de que el equipo esté limpio y que se mantenga la calidad y seguridad del producto. Es un requisito reglamentario GMP.
• Desde la perspectiva del control interno y cumplimiento, también asegura la calidad de la producción.
• Conservar la calidad del producto.
• La capacidad de reutilizar el equipo.
• Asegurar la eliminación de contaminación por el detergente utilizado.

Cuándo Realizar la Validación de Limpieza

• Calificación inicial de equipos/procesos.
• Un cambio sustancial en un método de limpieza o en una composición.
• La formulación ha sufrido una alteración considerable.
• Una modificación del proceso de limpieza.
• Cambio en la sustancia limpiadora.

¿Qué Implica la Limpieza?

1. Eliminar/Reducir niveles de principio activo del producto anterior.
2. Reducir niveles microbiológicos.
3. Eliminar/Reducir agente de limpieza utilizado.

Pero… limpiar no solamente es pasar un elemento de limpieza.

Implica saber:

1. Qué paño pasar
2. Dónde pasarlo
3. Con qué pasarlo
4. Cuándo pasarlo

No basta con eliminar lo visible, hay que desinfectar y eliminar lo invisible.

Plan Maestro de Validación de Limpieza

Debe describir el área, sala o sitio dentro de la jurisdicción del Plan Maestro.

• Describir los procedimientos de producción típicos que se llevarán a cabo en el área, así como las formas farmacéuticas que se producirán.
• Describir las técnicas de limpieza que se emplearán (por ejemplo, Clean-in-Place / Clean-Out-of-Place).
• Las responsabilidades de los distintos departamentos para las actividades de validación de limpieza.
• Asignar al programa de validación de limpieza el menor número de requisitos posibles.

Elementos Clave de la Validación de Limpieza

• Selección de residuos
• Caracterización de equipos
• Selección de agente de limpieza
• Establecimiento de límites
• Agrupación de equipos
• Procedimiento de limpieza
• Muestreo
• Métodos analíticos
• Métodos microbiológicos
• Protocolo de validación
• Informe de validación

Selección de Residuos

• API
• Componentes del agente de limpieza
• Conservantes
• Precursores o materiales de partida
• Coadyuvantes de procesamiento
• Buffer
• Desechos celulares o metabolitos
• Partículas
• Carga biológica
• Endotoxina
• Partículas virales
• Excipientes
• Colorantes, tintes, sabores o fragancias

Caracterización de Equipos

Además de eliminar residuos, la validación de la limpieza comprende verificar que todos y cada uno de los equipos de proceso se hayan limpiado de acuerdo con las normas adecuadas. Debe quedar claro qué partes del equipo pueden ser sometidas a limpieza.

• Reconocer los desafíos de limpieza en equipos y asegurarse de que se aborden en las técnicas de limpieza empleadas para fomentar procedimientos de limpieza más exitosos.
• Hacer uso de herramientas para localizar lugares de alto riesgo y difíciles de limpiar para elegir los sitios de muestra.
• Determinar qué materiales de construcción se examinarán en las investigaciones de recuperación por muestreo y cuáles no.
• Separar los materiales que se utilizarán para un producto específico o que se desecharán después de un proceso de fabricación.
• Se debe verificar que todos los componentes de la construcción puedan soportar la temperatura y las soluciones de limpieza que se utilizan durante todo el proceso de limpieza.

Selección del Agente de Limpieza

• Fácilmente removible.
• Evitar en lo posible, detergentes catiónicos.
• Definir límites de aceptación.

Establecimiento de Límites

Cada situación debe ser evaluada individualmente de acuerdo al conocimiento previo del material.

• Específico para el producto o material.
• Elección de acuerdo a riesgo, ejemplo: solubilidad, potencia, altamente tóxicos (PDE) o difícil de detectar.
• Uso de factores de seguridad en base a respuesta fisiológica (potencia de los materiales).
• La expresión es en concentración (ppm), límite por área superficial (µg/m²).

Considerar lo siguiente:

1. Cantidad de lotes: Mínimo 3 lotes consecutivos de producto.
2. Definición de límites en base a:
   • Producto (API, excipientes, etc.) – QUÍMICOS
   • Detergente (Agente de limpieza) – QUÍMICOS
   • MICROBIOLÓGICOS
   • PRODUCTOS NO ESPERADOS

Agrupación de Equipos

Todo equipo debe:

1. Ser igual en términos de función dentro del proceso de fabricación.
2. Limpiarse con el mismo agente de limpieza y utilizar la misma técnica de limpieza.
3. Identificar cualquier sección del instrumento o sitio que puede seleccionarse como representante de cualquier otra área del instrumento o ubicación.

Identificar zonas críticas, peor caso.

Equipos Dedicados vs. No Dedicados

• Equipo dedicado:
  • Utilizado para un único producto.
  • Utilizado para un mismo producto de diferentes concentraciones.
• Equipo no dedicado:
  • Utilizado para la fabricación de diferentes formas farmacéuticas con diferentes principios activos.

Limpieza por Campaña

• Tiempo estimado para trabajo con limpiezas parciales.
• Pasado ese periodo de tiempo, ¿debo realizar una limpieza completa?
• Monitoreos microbiológicos.

Tiempo Máximo de Espera de Equipos Sucios (DHT)

• Mientras mayor es el tiempo entre limpieza, el producto puede adherirse mayor tiempo.
• Más microorganismos.
• Productos anteriores, pueden actuar como desarrolladores de biofilm.

Procedimiento de Limpieza

Se debe desarrollar un procedimiento de limpieza estándar para cada pieza de maquinaria y procedimiento.

Parámetros del Equipo a Evaluar

• Identificación del equipo a limpiar.
• Piezas «difíciles de limpiar».
• Propiedades de los materiales.
• Facilidad de desmontaje.
• Movilidad.

Residuos a Limpiar

• La solubilidad de los residuos está limitada por la limpieza.
• Duración de la campaña.

Parámetros del Agente Limpiador a Evaluar

• Materiales preferibles comúnmente utilizados en el proceso.
• Detergentes disponibles (los detergentes deben usarse con moderación a menos que sean absolutamente necesarios).
• Características de solubilidad.
• Considerar la salud y la seguridad.

Técnicas de Limpieza a Evaluar

• Limpieza manual.
• CIP (Clean-in-Place / Limpieza in situ).
• COP (Clean-Out-of-Place / Limpieza fuera de lugar).
• Limpieza semiautomática y automática.
• Preocupaciones de tiempo.
• Número de ciclos de limpieza.

Muestreo

Métodos de muestreo:

• Hisopo
• Enjuague
• Placebo

Considerar:

• Puntos calientes
• Zonas críticas

Muestreo con Hisopo

1. Los hisopos deben ser compatibles con los ingredientes activos y no interferir con el ensayo.
2. No deben permitir que la muestra se deteriore de ninguna manera.
3. El producto químico (API o contaminante) debe ser bien soluble en la solución para hisopos, la cual no debería fomentar el deterioro.

Técnicas de Hisopado

• Horizontal
• Vertical
• Diagonal

Ventajas del Hisopado

• Reproducibilidad.
• Disuelve y físicamente remueve la muestra.
• Útil en muchos tipos de superficie.
• Aplicable a activos, detergentes y microorganismos.
• La distribución de la contaminación residual en el equipo se observa en los resultados analíticos.
• Los residuos insolubles o secos se pueden arrastrar físicamente.

Desventajas del Hisopado

(Note: The original text repeated the advantages here. Keeping the text as is per instruction, but formatting as a list).

• Reproducibilidad.
• Disuelve y físicamente remueve la muestra.
• Útil en muchos tipos de superficie.
• Aplicable a activos, detergentes y microorganismos.
• La distribución de la contaminación residual en el equipo se observa en los resultados analíticos.
• Los residuos insolubles o secos se pueden arrastrar físicamente.

Muestreo de Enjuague

El muestreo de enjuague recolecta la muestra como un enjuague final o como un enjuague utilizado específicamente para recolectar una muestra de validación y no tiene ningún efecto mecánico en la superficie.

Obtener y probar muestras de enjuague para detectar componentes activos residuales es una técnica común para evaluar la limpieza. Aunque requiere un manejo cuidadoso del solvente de lavado, la duración del contacto y la mezcla, esta técnica generalmente es bastante conveniente.

El disolvente debe seleccionarse en función de la solubilidad del ingrediente activo y debe replicar un lote posterior del producto o al menos proporcionar suficiente solubilidad.

Ventajas del Enjuague

(The original text had an image here. Keeping the image marker. No text was provided for advantages).

Desventajas del Enjuague

• No permite detectar el punto de contaminación.
• El volumen utilizado es crítico.
• No todas las sustancias son solubles.

Muestreo con Placebo

El material placebo comprende todos los excipientes habituales pero carece del componente activo.

Para limpiar el sistema, los lotes de placebo también se hacen pasar por la misma línea.

Según la teoría del placebo, a medida que viaja por el mismo camino que la sustancia, puede eliminar cualquier sustancia restante a lo largo de esos caminos. Se emplea ampliamente para examinar la limpieza de un sistema.

Factores a Considerar en el Muestreo con Placebo

• La solubilidad de la muestra a evaluar en el placebo.
• El tiempo de contacto adecuado del placebo para obtener una muestra representativa.
• Cubrir los canales de placebo en el proceso garantiza que a cada pieza del equipo se le retire el placebo.

Métodos Analíticos

Numerosas variables afectan qué técnica analítica es mejor utilizar.

Elegir los requisitos o parámetros que se medirán es el paso más importante. El límite siempre debe decidirse antes de utilizar una herramienta analítica.

Métodos Microbiológicos

Documentar si la limpieza de rutina y el almacenamiento no genera contaminación microbiológica.

Definir periodo de almacenaje de equipos sucios antes de la limpieza y el tiempo entre limpieza y uso nuevamente del equipo. Considerar almacenamiento de equipos limpios en condiciones de humedad controlada.

Control de biofilm y endotoxinas bacterianas.

Protocolo de Validación de Limpieza

Es necesario un Protocolo de Validación para delinear los elementos y acciones particulares que conformarán un estudio de validación de limpieza.

Debe considerar:

1. La línea de productos.
2. El tipo de equipo.
3. El sitio completo debe describirse en el plan maestro de validación de una empresa.

Contenido del Protocolo de Validación

El protocolo debe elaborarse antes del inicio del estudio y debe hacer referencia o incluir los documentos necesarios para proporcionar la siguiente información:

• Propósito del estudio de validación.
• Alcance del estudio de validación.
• Responsabilidades para realizar el estudio de validación.
• Procedimiento de muestreo a utilizar.
• Método de prueba a utilizar.
• Criterios de aceptación.
• Control de cambios.
• Aprobación del protocolo antes del estudio.
• Desviaciones.

Informe de Validación de Limpieza

Se requiere un Informe de Validación para presentar los hallazgos y conclusiones del estudio y obtener la aprobación.

Los siguientes elementos deben incluirse en el informe:

• Una descripción o una cita de los procedimientos de limpieza, muestreo y prueba.
• Un resumen o cita de los resultados de las pruebas físicas y analíticas, junto con cualquier hallazgo significativo.
• Cualquier recomendación basada en los hallazgos o datos pertinentes recopilados a lo largo del estudio, incluidas, si es necesario, prácticas de revalidación.

Se aprueban las conclusiones sobre la validez de los procedimientos que se validan y la aceptabilidad de los resultados, y se revisa cualquier desviación del protocolo.

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