Influencia de la Concentración de Electrolito sobre la Energía Potencial

Poca cantidad de electrolito al sistema disperso heterogéneo, facilitaremos la formación de floculados al hacer el mínimo secundario más profundo. Gran cantidad de electrolito llegaremos a la concentración crítica de coagulación (CCC), que es la concentración de electrolito a la que empieza la coagulación. Su valor depende de la valencia del ion coagulante. Si quisiéramos revertir el sistema y estabilizarlo, tendríamos que echar una cierta cantidad de contraiones hasta alcanzar la concentración crítica de estabilización (CSC). Por lo tanto, para conseguir que un sistema sea estable habrá que impedir la coagulación. Esto se puede hacer mediante dos mecanismos:

• Estabilización Estérica: Es un sistema para estabilizar un exceso de partículas cargadas mediante el recubrimiento de dichas partículas, por lo que el sistema se neutraliza.
• Estabilización Electrostática: Es un sistema de estabilización que consiste en proporcionar una carga eléctrica a las partículas, de modo que al tener la misma carga se repelen al acercarse.

Fluidos No Newtonianos

No siguen la ley de Newton, su viscosidad no permanece constante, varía con la velocidad de cizalla aplicada. Pueden ser:

Tiempo Dependiente

• Tixotropía: Son fluidos que experimentan una deformación por una fuerza de cizalla y tardan un tiempo en recomponer su estructura interna una vez que haya sido rota por la fuerza de cizalla. La estructura interna se recupera lentamente.
• Reopexia: Son fluidos que recobran antes la viscosidad inicial sometiéndolos a velocidades de cizalla bajas que si se dejan en reposo. Es una aceleración de la recuperación tixotrópica. Cuando le das un golpe a un coche y para recuperar el estado inicial de la chapa hay que pegarle un golpe por atrás.
• Viscoelástico: Se aplica una fuerza, la fuerza ejerce una deformación del material y además se libera calor. Un ejemplo es el queso fundido y los colchones de viscoelástica.

Tiempo Independiente

• Plástico de Bingham: No fluyen a fuerzas de cizalla menores a cierto valor denominado “valor de ruptura de Bingham”, a fuerzas de cizalla mayores al valor de ruptura de Bingham, fluyen como fluido newtoniano. Un ejemplo sería la pasta de dientes o el ketchup.
• Pseudoplástico: Poseen un valor de ruptura tan bajo que no es apreciable. Su viscosidad aumenta cuando aumenta la fuerza de cizalla. Un ejemplo son las arenas movedizas.
• Comportamiento Dilatante: Su viscosidad aumenta (dilatancia reológica) cuando aumenta la velocidad de cizalla, la resistencia a la cizalla y el volumen de expansión. Es un proceso reversible. Un ejemplo es la maicena.

Inestabilidad de las Emulsiones

Las emulsiones son inestables por naturaleza y cuando se producen, implican la rotura de la emulsión que se puede dar a distintas velocidades. Hay 3 tipos de inestabilidad en las emulsiones:

Inestabilidad Física

• Sedimentación: Formación de cremas. Consecuencia de la gravedad. Hay varios métodos para evitar la formación de cremas: aumentar la viscosidad del medio, disminuir el tamaño de la gota para disminuir la velocidad de sedimentación o igualar las densidades de los líquidos que forman la emulsión. Todo esto se justifica con la ecuación de Stokes.
• Precipitación: Pueden formarse coagulados o floculados. Para evitarla hay que disminuir la tensión interfacial añadiendo agentes emulsionantes.
• Coalescencia: En este fenómeno las gotas de la emulsión se unen para formar gotas mayores, lo que provoca la rotura de la emulsión por separación de fases. Para evitar esto se añaden agentes emulsionantes ya que estos generan una capa fuerte de estructura de la gota.

Inversión de Fases

Las fases se invierten. Puede aparecer en emulsiones cuya concentración en fase dispersa es elevada, cuando nos pasamos de concentración. También puede ocurrir cuando hay cambios bruscos en la temperatura.

Maduración de Ostwald

Es un proceso por el cual las gotas más pequeñas se solubilizan en las mayores, provocando un aumento de tamaño. Las más pequeñas desaparecen y las grandes crecen. Se puede evitar con una distribución de tamaño de partícula homogénea. En definitiva, para evitar las inestabilidades físicas en una emulsión tengo que tener tamaños de gota pequeños y homogéneos. Se deben añadir agentes emulsionantes, concentraciones adecuadas de ambas fases y no hacer cambios de temperatura bruscos.

Inestabilidad Química

Inestabilidad Microbiológica

Contaminación microbiológica. Aparece más frecuentemente en O/A. Se evita añadiendo antifúngicos y antibacterianos y haciendo controles biológicos. También se utilizan cremas en tubos (bote abierto>tubo plástico>tubo estaño).

Nanoemulsiones

Las nanoemulsiones son termodinámicamente inestables, por lo que necesitan energía para formarse. (Mismo tamaño de gota que las microemulsiones; Pueden ser líquidos, cremas, geles, aerosoles o espumas; Se pueden administrar por todas las vías (oral, tópica, IV, intranasal, pulmonar, ocular…) ;Cuando se administran por vía tópica se absorben de forma paracelular o transcelular ;Algunas se absorben directamente por vía linfática, así se evita el primer paso hepático.

Preparación de Nanoemulsiones

• Necesitan menos concentración de tensoactivo que las microemulsiones.
• Cuando se preparan con métodos de baja energía solo se estabiliza con grandes cantidades de tensoactivo.

Incrementar la cantidad de fase interna más de un 40% suele producir la inversión de la fase.

Mismo perfil de inestabilidades que las emulsiones, siendo el crecimiento de Ostwald la más importante.

La viscosidad de las emulsiones suele ser mejor para quedarse adherida a la piel, pero las nanoemulsiones y microemulsiones necesitan un polímero que forme un gel para quedarse adherida.

Microemulsiones

Las microemulsiones son termodinámicamente estables, no requieren energía y su formación es espontánea.

• Soluciones coloidales transparentes.
• Tensión interfacial baja (tengo mucho tensoactivo, más que en emulsiones y nanoemulsiones).
• Viscosidad baja (es líquido).
• Pueden coexistir cantidades equivalentes de líquidos no miscibles.
• Tamaño de gota de 1-200 nm, 100 veces menor que las emulsiones.
• Las emulsiones se separan en fases de manera irreversible en ciclos de congelación y descongelación mientras que las microemulsiones no.

Las nanoemulsiones y microemulsiones se están utilizando para tratamientos cancerosos, las ventajas de estas frente a las emulsiones son:

• Evitan los efectos secundarios relacionados con la formulación, mejorando la solubilidad.
• Protegen al fármaco de la degradación.
• Modifican los perfiles farmacocinéticos y de distribución en tejidos, con el fin de incrementar la distribución del fármaco en el tumor, por lo tanto, reducen la toxicidad en células sanas y aumentan la absorción celular e internalización en células cancerosas.

Suspensiones

Una suspensión es un sistema disperso heterogéneo que consiste en una dispersión de partículas insolubles de un sólido en un líquido donde el tamaño de partículas es mayor a 100 nm. Puede administrarse por vía oral, tópica y parenteral (intramuscular y subcutánea).

¿Cuándo es estable una suspensión?

• Cuando permanece homogénea durante un cierto tiempo mínimo.
• Cuando el sedimento se resuspende fácilmente mediante agitación.
• Cuando la viscosidad está bien equilibrada.
• Cuando el tamaño de partícula es pequeño y homogéneo.

Preparación de Suspensiones

Existen 2 métodos de preparación:

• Método de precipitación: Se puede hacer por cambio de pH (solo en PA cuya solubilidad es dependiente del pH) o por adición de un disolvente orgánico miscible en agua (cuando el PA es insoluble en agua).
• Método de dispersión: Se añade el sólido finamente pulverizado al vehículo. Este será capaz de humectar el sólido para lo cual se necesita la adición de agentes humectantes.

Acondicionamiento Primario y Secundario

El acondicionamiento son todas las operaciones a las que deben someter un producto a granel para convertirse en producto terminado Itziar Montesinos Micó. El material de acondicionamiento son los elementos destinados a contener el producto, asegurar una protección y conservación.

• Acondicionamiento primario: es el envase o cualquier otra forma de acondicionamiento que se encuentre en contacto directo con el medicamento.
• Acondicionamiento secundario: es el embalaje en el que se encuentra el acondicionamiento primario.

También puede haber acondicionamiento terciario que serían las cajas grandes de cartón que contienen todas las cajas de medicamentos para poder dispensarlas.

Operaciones Básicas del Acondicionamiento

El orden de acondicionamiento es el documento que recoge los procesos, métodos y controles precisos para efectuar las fases de envasado, etiquetado, estuchado y embalado del lote en cuestión. Incluye el equipo, utillaje, locales y procesos. La maquinaria debe estar primero cualificada y después validada, al igual que los locales deben ser adecuados. En cuanto al envasado, tenemos 4 tipos de operaciones de acondicionamiento primario:

• Acondicionamiento primario de los productos líquidos: Incluye el llenado de ampollas de vidrio o plástico, viales o frascos.
• Acondicionamiento primario de productos semisólidos: Incluye el envasado de tubos de plástico o botes, que deben estar termosellados o plegados.
• Acondicionamiento primario de productos sólidos: Se realiza de manera similar a los anteriores, pero produce mucho polvo. Se usan emblistadoras automáticas y semiautomáticas de comprimidos y cápsulas.
• Acondicionamiento primario de productos aerosoles: Se lleva a cabo con un alimentador rotatorio, un grupo de llenado y un elemento colocador de válvulas y propelente, normalmente acoplado en un tanque de agua para ver las pérdidas.

El etiquetado y estuchado (colocación en el embalaje) corresponden al acondicionamiento secundario. Las operaciones pueden hacerse de forma manual, semimanual o automática y dispone de un control de todo en línea.

Cualificación y sus Etapas

La cualificación se refiere esencialmente al funcionamiento de la maquinaria, equipos y aparatos de laboratorio, demostrando experimental y documentalmente que funcionan de acuerdo con el uso previsto. El plan de cualificación, al contrario que el PMV tiene una descripción completa y extensa de lo que se va a hacer. Se trata de un proceso dividido en 4 fases, donde cada etapa se debe aprobar y se concluye con el correspondiente informe:

• Cualificación del diseño (DQ): Debe demostrar y documentar que el diseño cumple las normas correctas de funcionamiento (NCF). Estudia, de forma bibliográfica y práctica, las instalaciones y maquinaria, comprobando su idoneidad. Se definen los requerimientos del proceso y se comprueban los equipos para saber si van a cumplir con lo que se busca. Se divide a su vez en 3 especificaciones: requisitos del usuario (URS), diseño funcional (FDS) y de diseño (DS).
• Cualificación de la instalación (IQ): Se realiza en caso de instalaciones, sistemas y/o equipos nuevos o modificados. Incluirá: comprobación de que la instalación de equipos, conducciones, servicios e instrumental es conforme a los planos y especificaciones actualizadas; se recopilarán y cotejarán las instrucciones de operación y funcionamiento del proveedor y de las exigencias de mantenimiento; los requisitos de calibración; y la verificación de los materiales de construcción, entre otras cosas. Todo documentado.
• Cualificación del funcionamiento (OQ): Es la prueba documental de que el sistema o equipo funciona correctamente conforme a las especificaciones. Debe incluir ensayos de funcionamiento “normales” y de “peor caso”. Acaba con la calibración y limpieza del aparato, la formación del personal operario y las exigencias de mantenimiento preventivo.
• Cualificación de la ejecución (PQ): Se realiza al acabar las anteriores y, aunque está descrita como una actividad independiente, en ciertos casos puede ser apropiado realizarla junto con la OQ. También debe incluir ensayos de funcionamiento “normales” y de “peor caso”.

DQ→IQ→OQ→PQ

Sistema HVAC y sus Partes

El sistema HVAC (Heating Ventilation Air Conditioning) es un sistema de climatización y ventilación que debe asegurar la retención de las partículas del exterior, considerando la protección del producto, del personal y del medio ambiente. La contaminación cruzada es la que determina su diseño. Dispone de filtros HEPA para conseguir una baja concentración de partículas, humidifica por vapor para evitar legionela y utiliza sondas para el control de temperatura, presión y humedad. Se componen de:

• Toma de aire exterior.
• Unidad climatizadora.
• Conductos de distribución a los locales.
• Puntos de entrega en sala.
• Puntos de extracción en sala, retornos.
• Conductos de retorno a la unidad climatizadora.
• Sistemas de control.

El elemento central del HVAC son los climatizadores, se encargan de calentar, humidificar, meter presión o ventilar. Contiene:

• Prefiltro y filtro para eliminar partículas gruesas.
• Batería de precalentamiento.
• Humidificador.
• Batería de frío.
• Batería de calor.
• Ventilador por el que se impulsa el aire al sistema.
• Filtros finales.
• Silenciador.

Filtros HEPA

Se trata de una gran superficie filtrante sobre un soporte rígido. Su eficacia (relación entre el número de partículas retenidas en el filtro y el número de partículas que llegan a él) debe ser del 99,97% sobre las partículas de 0,3 micrómetros.

Salas Limpias o Salas Blancas

Son zonas diseñadas para tener un bajo o nulo nivel de contaminación, que tiene los parámetros ambientales estrictamente controlados (análisis de riesgos). Están recogidas en el GMP. Se debe diferenciar entre las salas en reposo y en funcionamiento. Se distribuyen en 4 niveles de seguridad:

• Grado A: se realizan operaciones de alto riesgo (llenado y realización de conexiones asépticas). Debe tener un flujo laminar demostrado y validado.
• Grado B: es un entorno para la zona de grado A en el caso de preparación y llenado de asépticos.
• Grados C y D: zonas limpias para realizar fases menos críticas de la fabricación de productos estériles.

El flujo laminar es ordenado, estratificado y suave, y es el que se quiere conseguir. El flujo turbulento es caótico irregular e impredecible y es el que queremos evitar. La cualificación inicial de la sala limpia debe incluir una serie de ensayos:

• Preliminares: se mide la velocidad y caudal del aire, la diferencia de presiones, se realizan tests de fuga de los filtros y se comprueba la temperatura, humedad relativa e iluminación.
• De conformidad: se realiza un contaje de partículas con el objetivo de verificar la calidad ambiental de la sala, de acuerdo con la concentración de partículas.
• Adicionales: visualización del flujo (test de humo), test de recuperación y test de inducción/fuga contenida.

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