Fundamentos de Toxicología: Metabolismo y Evaluación de Riesgos

Este documento aborda dos pilares fundamentales de la toxicología: el metabolismo de los tóxicos en el organismo y el proceso de evaluación de riesgos toxicológicos.

1. El Proceso de Metabolismo de Tóxicos: Introducción, Fases, Enzimas Clave, Modelos Toxicocinéticos y Saturación

Desde que un tóxico entra al organismo hasta que es eliminado, sigue una serie de procesos conocidos como ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción).

¿Qué es el Metabolismo o Biotransformación de un Tóxico?

El metabolismo o biotransformación de un tóxico es el proceso de transformación de la molécula inicial del tóxico en un metabolito. Este suele ser más hidrosoluble y menos tóxico. Además, la biotransformación facilita la excreción del tóxico. Si el metabolito es más tóxico que la molécula inicial, este proceso se conoce como bioactivación.

Fases del Metabolismo

El metabolismo tiene dos fases principales:

Fase 1: Reacciones de Funcionalización

En esta fase, el tóxico es degradado por hidrólisis, oxidación o reducción. La oxidación es la más importante y puede incluir cinco reacciones clave:

• Hidroxilación
• Desalquilación
• Desulfuración
• Sulfooxidación
• Epoxidación

Las enzimas encargadas de la oxidación son las monooxigenasas, con dos tipos principales: CYP450 y el sistema FMO. En las reacciones de hidrólisis, intervienen las enzimas esterasas (como colinesterasas o amidasas).

La velocidad del metabolismo está determinada por las reacciones de la Fase 1, ya que suelen ser más lentas que las de la Fase 2.

Fase 2: Reacciones de Conjugación

En esta fase se produce la conjugación, donde los metabolitos primarios se unen a un compuesto endógeno. Encontramos dos sistemas de conjugación principales:

• Conjugación con ácido glucurónico: Interviene la enzima glucuronil-transferasa.
• Conjugación mercaptúrica: Interviene la glutatión-S-transferasa.

Existen otras reacciones de conjugación, como la sulfoconjugación o la conjugación por aminoácidos, entre otras.

Factores que Modifican la Biotransformación

La biotransformación puede ser influenciada por diversos factores:

• Intrínsecos del tóxico: Liposolubilidad, vía de entrada, etc.
• Individuales de las personas expuestas: Nutrición, edad, sexo, presencia de enfermedades.

Rutas de Bioactivación de los Tóxicos

La bioactivación, donde el metabolito es más tóxico que la molécula original, puede seguir diferentes rutas:

• El tejido diana contiene las enzimas que bioactivan el tóxico, y el efecto se produce en ellos.
• El tóxico se bioactiva por un tejido no diana, y luego sufre otra bioactivación en el tejido diana.
• El tóxico es bioactivado por un tejido no diana, y ejerce su efecto en el tejido diana.

Rutas de Destoxificación

Las rutas de destoxificación incluyen:

• Enzimas de biotransformación.
• Antioxidantes.
• Proteínas plasmáticas (que impiden la difusión de los tóxicos).

Modelos Toxicocinéticos

La toxicocinética describe los procesos que experimenta el tóxico desde que entra en el organismo hasta que es excretado. Existen dos modelos principales:

• Toxicocinética clásica (modelo compartimental): Divide el cuerpo en compartimentos homogéneos a los efectos del tóxico. Los más utilizados son los mono o bicompartimentales.
• Modelo fisiológico toxicocinético (más reciente): Describe matemáticamente todos los tejidos y órganos según sus características fisiológicas y bioquímicas. Es más complejo que el compartimental y permite predecir la concentración del tóxico en un tejido específico y su evolución.

La cinética de primer orden describe procesos de ADME para bajas concentraciones de tóxico. Cuando la concentración aumenta, se producen desviaciones respecto a la cinética de primer orden debido a procesos de saturación. Estos procesos se representan matemáticamente por la ecuación de Michaelis-Menten:

ra = Vmax * C / (KS + C)

2. Fases del Proceso de Evaluación de Riesgo Toxicológico

La evaluación del riesgo toxicológico es una herramienta de predicción cuantitativa de los efectos adversos causados sobre la salud humana por un tóxico ambiental. La metodología de la evaluación comprende las siguientes fases:

1. Identificación del Riesgo
2. Relación Dosis-Respuesta
3. Evaluación de la Exposición
4. Caracterización del Riesgo

1. Identificación del Riesgo

Esta fase consiste en determinar los efectos adversos que causa un agente de forma intrínseca (caracterización de la sustancia). Para ello, se recopila y analiza información del contaminante:

• Realización de ensayos en animales y estudios epidemiológicos.
• Estudio de propiedades fisicoquímicas de las sustancias, ya que influyen en el ADME.
• Estudio de las relaciones estructura-actividad para predecir el comportamiento de la sustancia según su estructura molecular, conociendo el modo de acción de otros análogos estructurales.

Fuentes de datos para la identificación del riesgo:

• IARC (Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer)
• IRIS (Sistema Integrado de Información sobre Riesgos, perfiles toxicológicos de agentes químicos)
• OCDE (Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos, procedimientos de evaluación del riesgo)
• HazDat (Base de datos de un organismo estatal norteamericano)
• HSDB (Hazardous Substances Data Bank, de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU., página TOXNET)

2. Relación Dosis-Respuesta

El objetivo es estimar la incidencia y gravedad del efecto sobre la salud en función del nivel de exposición a una sustancia. Cuando se carece de estudios previos, el índice de toxicidad se calcula a partir de:

• Estudios epidemiológicos (observacionales, condiciones no controladas).
• Ensayos in vitro.
• Ensayos en animales (condiciones controladas).
• Relaciones estructura-actividad.

El índice de toxicidad para evaluar los riesgos no cancerígenos o cancerígenos no genotóxicos es la Dosis de Referencia Crónica (DdRc) o Subcrónica (DdRs). Para compuestos cancerígenos genotóxicos, el índice de toxicidad es el Factor Pendiente (que representa la relación entre la dosis de agente cancerígeno y la aparición de tumores).

3. Evaluación de la Exposición

Su objetivo es calcular la dosis externa de un agente químico recibida por los receptores. Depende de la concentración del contaminante en el punto de contacto. Para ello, se estudia el escenario de exposición:

1. Descripción fisicoquímica del sitio (vegetación, clima, edafología, tipos de sustancias y cantidad presente).
2. Descripción de la población que es probable que sufra exposición. Esto incluye poblaciones cercanas o lejanas que pueden ser expuestas, estudiando poblaciones especiales de mayor sensibilidad y patrones de actividad.
3. Descripción de rutas de exposición desde la fuente hasta el contacto, incluyendo la vía de exposición.
4. Selección de rutas de exposición significativas.

La Dosis Suministrada (DS) se calcula mediante la siguiente fórmula:

DS = (C * T * F * D) / (M * P)

Donde:

• C: Concentración promedio
• T: Tasa de contacto
• F: Frecuencia de exposición
• D: Duración
• M: Masa corporal
• P: Tiempo de promediación

4. Caracterización del Riesgo

Consiste en integrar toda la información obtenida en las fases anteriores. Su objetivo es predecir el riesgo de los efectos adversos que pueden padecer las poblaciones expuestas y, tiene como fin, facilitar la toma de decisiones para reducir riesgos a niveles aceptables para el ser humano.

Los datos necesarios para la caracterización del riesgo son:

• Dosis externa de los contaminantes en condiciones de exposición crónica o subcrónica.
• Rutas medioambientales y vías de exposición.
• Información sobre toxicidad de los contaminantes.
• Resultados de la relación dosis-respuesta.

Etiquetas: ADME, Biotransformación, enzimas CYP450, metabolismo de tóxicos, toxicocinética, Toxicología