CAPÍTULO 2 – LESIÓN CELULAR, MUERTE CELULAR Y ADAPTACIONES

Adaptaciones Celulares

Hipertrofia

La hipertrofia es un aumento del tamaño de las células que provoca un incremento del tamaño del órgano afectado.

• Implica la síntesis y el ensamblaje de componentes estructurales intracelulares adicionales.
• Sucede en las células que no pueden dividirse.

Hipertrofia selectiva de un orgánulo subcelular

(Nota: Aunque el texto original menciona ‘Hipotrofia’, el contexto de barbitúricos y alcohol suele asociarse a la inducción de hipertrofia del retículo endoplásmico liso para la detoxificación).

• Retículo endoplásmico liso:
  • Barbitúricos.
  • Alcohol.

Hiperplasia

La hiperplasia es el aumento en el número de células de un órgano o tejido, lo que resulta en un incremento de la masa.

• Ocurre en células con capacidad de dividirse.

Hiperplasia Fisiológica

1. Hiperplasia hormonal: Ejemplo, epitelio glandular de la mama.
2. Hiperplasia compensadora: Ejemplo, regeneración hepática.

Hiperplasia Patológica

• La mayoría se deben a la actividad de un exceso de hormonas o factores de crecimiento sobre la célula diana.
• Ejemplos: Hiperplasia endometrial, hiperplasia prostática, infecciones virales (efecto citoproliferativo).
• Es un terreno fértil para la aparición del cáncer.

Atrofia

La atrofia es la reducción del tamaño de un órgano o tejido, secundaria a una reducción del tamaño y el número de células.

• Fisiológica: Durante el desarrollo (notocordio, conducto tirogloso) o la involución del útero en la menopausia.
• Patológica.

Causas frecuentes de atrofia

1. Reducción de la carga de trabajo (por desuso).
2. Pérdida de la inervación (por denervación).
3. Reducción de la irrigación.
4. Nutrición inadecuada.
5. Pérdida de la estimulación endocrina.
6. Atrofia por presión.

Cambios celulares en la atrofia

• Menor aporte de riego sanguíneo, nutrición o estimulación trófica.
• Reducción del tamaño de la célula y los orgánulos celulares.
• Reducción de las necesidades metabólicas.
• Sobrevivencia.

Metaplasia

La metaplasia es un cambio reversible en el que una célula diferenciada se sustituye por otro tipo celular.

• Las células sensibles al estrés son reemplazadas por otros tipos celulares que resisten mejor el entorno adverso.
• Ejemplos:
  • De epitelio cilíndrico especializado a epitelio escamoso.
  • De epitelio escamoso a epitelio cilíndrico.

Mecanismo de Metaplasia

Reprogramación de las células madre.

Lesión y Muerte Celular

Lesión Reversible

Se presenta en formas precoces o leves de lesión, si el estímulo se elimina.

Características de la Lesión Reversible

1. Reducción de la fosforilación oxidativa: disminución de ATP.
2. Edema celular.
3. Alteraciones en orgánulos intracelulares o el citoesqueleto.

Muerte Celular (persiste la agresión)

Causas de la Lesión Celular

1. Privación de oxígeno: Hipoxia, isquemia.
2. Agentes físicos: Traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios súbitos de presión atmosférica, radiación y choque eléctrico.
3. Agentes químicos y fármacos.
4. Agentes infecciosos.
5. Reacciones inmunológicas.
6. Alteraciones genéticas.
7. Desequilibrios nutricionales.

Morfología de las Lesiones Reversibles

Macroscópicamente: Al afectarse muchas células, hay cierta palidez, aumento de la turgencia y el peso de los órganos.

Microscópicamente: Se observa edema celular, con vacuolas claras en el citoplasma (conocido como cambio hidrópico o degeneración vacuolar) y aumento de la eosinofilia.

Necrosis

El aspecto morfológico de la necrosis es consecuencia de la desnaturalización de proteínas intracelulares y la digestión enzimática de la célula con daños mortales.

Morfología de la Necrosis

1. Aumento en la eosinofilia.
2. Figuras de mielina.
3. Cambios nucleares: Picnosis (encogimiento nuclear), cariolisis (disolución de la cromatina) y cariorrexis (fragmentación nuclear).

Patrones de Necrosis Tisular

La necrosis de los tejidos puede tener varios patrones morfológicos que orientan sobre la causa asociada:

1. Necrosis coagulativa.
2. Necrosis licuefactiva.
3. Necrosis gangrenosa.
4. Necrosis caseosa.
5. Necrosis grasa.
6. Necrosis fibrinoide.

Necrosis Coagulativa

Forma de necrosis en la que se conserva la arquitectura de los tejidos muertos, al menos por unos días. La isquemia por obstrucción de un vaso puede ocasionar necrosis coagulativa en todos los órganos, excepto en el cerebro.

• La necrosis coagulativa no afecta el cerebro.

Necrosis Licuefactiva

Se caracteriza por la digestión enzimática de las células, transformando el tejido en una masa viscosa líquida.

• Aparte de la isquemia cerebral, también se produce en las infecciones bacterianas focales y, en ocasiones, en las infecciones micóticas.
• PUS: Material necrótico amarillento cremoso.

Necrosis Gangrenosa

• No se considera un patrón específico de muerte celular.
• Es un término clínico que se aplica a una extremidad (ej. parte inferior de la pierna) que ha perdido su irrigación y ha sufrido necrosis por coagulación, afectando múltiples planos.

Necrosis Caseosa

• Se produce sobre todo en los focos de infección tuberculosa.
• El término caseosa se deriva de la apariencia blanquecina y friable (similar al queso) del área necrótica.
• Microscópicamente: Granuloma.

Necrosis Grasa

• No alude a un patrón específico de necrosis.
• Describe áreas focales de destrucción grasa que se deben a la liberación de lipasas pancreáticas activadas hacia el páncreas y la cavidad peritoneal.
• Típica de la pancreatitis aguda.

Necrosis Fibrinoide

• Es una forma especial de necrosis que suele verse en las reacciones inmunitarias donde participan los vasos sanguíneos por el depósito de complejos antígeno-anticuerpo en las paredes arteriales.
• Está asociada a síndromes vasculíticos de mecanismo inmunológico.

Mecanismos de Lesión Celular

Principios de Lesión Celular

1. La respuesta celular frente a un estímulo lesivo depende de su naturaleza, duración e intensidad (Ejemplo: toxinas o isquemia).
2. Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y capacidad de adaptación de la célula lesionada.
3. La lesión celular se produce por diversos mecanismos bioquímicos que actúan sobre varios componentes celulares esenciales.
4. Cualquier estímulo lesivo puede activar de forma simultánea múltiples mecanismos interconectados que lesionan las células.

Depleción del ATP

Se asocia con lesión hipóxica y química (tóxica).

El ATP se produce de dos maneras:

1. Fosforilación oxidativa.
2. Vía glucolítica.

Se requiere ATP para muchos procesos de síntesis y degradación de la célula, tales como:

1. Transporte de membrana.
2. Síntesis de proteínas.
3. Lipogénesis.
4. Reacciones de desacilación-reacilación para el recambio de fosfolípidos.

Lesión Mitocondrial

Las mitocondrias son sensibles a prácticamente todos los tipos de estímulos lesivos, incluida la hipoxia y las toxinas. Pueden sufrir lesiones cuando aumenta el calcio citosólico, por las especies reactivas del oxígeno y por la falta de oxígeno.

Consecuencias de la lesión mitocondrial

• Formación de un canal de alta conductancia (poro de transición de la permeabilidad mitocondrial, un componente en la ciclofilina D): Pérdida de potencial de membrana, fracaso de la fosforilación oxidativa, disminución de ATP y, finalmente, necrosis.
• Generación de especies reactivas del oxígeno (ERO).
• Secuestro del citocromo C y activadores de la caspasa: Fuga de estas proteínas al citosol, lo que conduce a la apoptosis.

Aumento de Entrada de Calcio y Pérdida de la Homeostasis del Calcio

• Es un mediador importante de la lesión celular.
• La mayor parte del calcio intracelular está almacenado en las mitocondrias y el retículo endoplasmático.

Estrés Oxidativo: Acumulación de Radicales Libres Derivados del Oxígeno

El estrés oxidativo es un mecanismo importante de daño celular en muchas situaciones patológicas, como:

1. Las lesiones químicas y por radiación.
2. La lesión por isquemia-reperfusión (inducida por el restablecimiento del flujo sanguíneo en el tejido isquémico).
3. El envejecimiento celular.
4. La muerte microbiana por los fagocitos.

¿Qué son radicales libres?

Son sustancias químicas que tienen un solo electrón no emparejado en un orbital externo.

Especies Reactivas de Oxígeno (ERO)

• Son un tipo de radical libre derivado del oxígeno.
• Las ERO se producen normalmente en las células durante la respiración mitocondrial y la producción de energía.
• Son degradadas y eliminadas por los depuradores de ERO intracelulares.

El estrés oxidativo se ha visto implicado en una amplia gama de procesos patológicos, como:

1. Lesión celular.
2. Cáncer.
3. Envejecimiento.
4. Algunas enfermedades degenerativas, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
5. Reacciones inflamatorias.

Inactivación de las reacciones de radicales libres

• Antioxidantes: Bloquean el inicio de la formación del radical libre o lo inactivan (vitaminas liposolubles E y A, ácido ascórbico y glutatión en el citosol).
• Disminución de hierro y cobre a través de la unión de estos a proteínas de reserva y de transporte (transferrina, ferritina y lactoferrina).

Generación de Radicales Libres

Los radicales libres se generan en las células de diversas maneras:

• Reacciones de reducción-oxidación durante los procesos metabólicos normales.
• Absorción de energía radiante (p. ej., luz ultravioleta, rayos X).
• Inflamación.
• Metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos.
• Metales de transición.
• Óxido nítrico.

Eliminación de Radicales Libres

• Catalasa: Descompone el peróxido de hidrógeno.
• Superóxido dismutasa: Convierte el anión superóxido en peróxido de hidrógeno.
• Glutatión peroxidasa.

Lesiones del ADN y las proteínas

Cuando las lesiones del ADN son demasiado graves para poder corregirlas, la célula inicia un programa de suicidio que culmina en la muerte por apoptosis.

Se desencadena una reacción similar por las proteínas mal plegadas, ya sea por mutaciones hereditarias o por estímulos externos como los radicales libres.

Características de la Irreversibilidad Celular

Son dos características de la irreversibilidad:

1. Lesión de la membrana.
2. Daño mitocondrial.

Correlaciones Clínico-Patológicas: Ejemplos de Lesión y Muerte Celular

Son importantes en la lesión celular y necrosis:

• Lesión isquémica e hipoxia.
• Lesión por isquemia-reperfusión.
• Lesión química (tóxica).

Lesión por Isquemia-Reperfusión

Se produce por varios mecanismos:

• Estrés oxidativo.
• Sobrecarga de calcio intracelular.
• Inflamación.
• Activación del sistema del complemento.

Lesión Química (Tóxica)

Las sustancias químicas inducen lesión celular por uno de dos mecanismos generales:

• Toxicidad directa.
• Conversión en metabolitos tóxicos (toxicidad indirecta).

Apoptosis

La apoptosis es un tipo de muerte celular inducida por un programa de suicidio estrictamente regulado en el cual las células destinadas a morir activan enzimas intrínsecas que degradan su ADN genómico.

Apoptosis en Situaciones Fisiológicas

Es importante en las siguientes situaciones fisiológicas:

• Destrucción programada de las células durante la embriogénesis: implantación, organogénesis e involución durante el desarrollo.
• Involución de tejidos dependientes de hormonas al desaparecer estas: como la degeneración de las células endometriales en el ciclo menstrual, la atresia de los folículos ováricos en la menopausia y la regresión de la mama lactante tras el destete.
• Pérdida celular en poblaciones de células en proliferación: epitelio de criptas intestinales para mantener un número constante.
• Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente peligrosos para prevenir reacciones inmunitarias contra los tejidos propios.
• Muerte de células del huésped que hayan cumplido su objetivo útil, como los neutrófilos de una respuesta inflamatoria aguda y los linfocitos al final de una respuesta inmunitaria.

Apoptosis en Condiciones Patológicas

• Lesión del ADN.
• Acumulación de proteínas mal plegadas (estrés del retículo endoplasmático, RE).
• Muerte celular en algunas infecciones y tumores.

Características Morfológicas de la Apoptosis

• Reducción del tamaño celular.
• Condensación de la cromatina: Esta es la característica más distintiva de la apoptosis.
• Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos.
• Fagocitosis de las células apoptóticas o cuerpos celulares, habitualmente por macrófagos.

Mecanismo de la Apoptosis

La apoptosis es consecuencia de la activación de las caspasas.

• C: Cisteína proteasas.
• Aspasas: Capacidad única de estas enzimas de romper moléculas por detrás de los residuos de ácido aspártico.

Fases del Proceso Apoptótico

• Iniciadora: Las caspasas se vuelven catalíticamente activas (caspasas 8 y 9).
• Ejecutora: Otras caspasas estimulan la degradación de componentes celulares esenciales (caspasas 3, 6 y otras).

Vía Intrínseca (Mitocondrial)

• Aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa.

Vía Extrínseca

Esta vía se inicia por la implicación de varios receptores de muerte de la membrana plasmática en diversos tipos de células.

Los receptores de muerte mejor conocidos son:

• El receptor de TNF de tipo 1 (TNF1).
• La proteína Fas (CD95).

Esta vía de la apoptosis puede inhibirse por una proteína denominada FLIP que se une a la pro-caspasa 8.

Fase de Ejecución de la Apoptosis

Las caspasas se dividen en dos grupos:

• Iniciadoras (caspasas 8, 10 y 9).
• Ejecutoras (caspasas 3 y 6).

Correlaciones Clínicopatológicas

Apoptosis en la salud y la enfermedad. Ejemplos importantes:

1. Falta de factores de crecimiento.
2. Lesión del ADN.
3. Mal plegamiento de las proteínas.
4. Apoptosis inducida por la familia del receptor TNF.
5. Apoptosis mediada por linfocitos T citotóxicos.

Lesión del ADN

La exposición de las células a radioterapia o quimioterápicos induce la apoptosis por un mecanismo que se inicia por la lesión del ADN (estrés genotóxico) y en el que participa el gen supresor de tumores p53.

Trastornos asociados a una desregulación de la apoptosis

Trastornos asociados a una apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia celular

• Cáncer.
• Trastornos autoinmunitarios.

Trastornos asociados a un aumento de la apoptosis con una muerte celular excesiva

1. Enfermedades neurodegenerativas, que se traducen en pérdida de conjuntos específicos de neuronas en las que la apoptosis se produce por mutaciones y proteínas plegadas de forma errónea.
2. Lesión isquémica, como el infarto de miocardio o el ictus.
3. Muerte de células infectadas por virus, en muchas infecciones virales.

Autofagia

La autofagia es un proceso por el cual la célula devora su propio contenido.

Etapas de la Autofagia

• Iniciación.
• Alargamiento.
• Maduración del autofagosoma.
• Fusión con lisosoma.
• Degradación.

Acúmulos Intracelulares

Una de las manifestaciones de los trastornos metabólicos en las células es la acumulación intracelular.

Formas de Acumulaciones Intracelulares

• Eliminación inadecuada de una sustancia normal: Defectos en el mecanismo de empaquetamiento y transporte. Ejemplo: Cambio graso en el hígado.
• Acumulación de una sustancia endógena anormal: Por defectos genéticos o adquiridos en el plegamiento, transporte y secreción. Ejemplo: Deficiencia de α-1 antitripsina y proteínas mutadas.
• Falta de degradación de un metabolito: Por carencias enzimáticas hereditarias. Ejemplo: Las enfermedades por almacenamiento (tesaurismosis).
• Depósito o acumulación de una sustancia anómala: Cuando la célula carece de la maquinaria enzimática para degradarla o transportarla a otras localizaciones. Ejemplo: Acumulación de partículas de carbón y sílice.

La importancia del cambio graso depende de la causa y la intensidad de la acumulación. Cuando es leve, no afecta a la función celular, pero un cambio graso más grave puede alterar la función celular y ser un preludio de la muerte celular.

• Células plasmáticas: Cuerpos de Russell.

La hialina alcohólica es típica de la hepatopatía alcohólica y está constituida principalmente por filamentos intermedios de queratina.

Pigmentos

Pigmentos Exógenos

• Carbón (polvo de carbón).
• Los Tatuajes.

Pigmentos Endógenos

• Lipofuscina: Es un pigmento insoluble, signo certero de lesiones por radicales libres debido a la peroxidación lipídica. Aparece como un pigmento citoplasmático pardo amarillento finamente granular y con frecuencia perinuclear.
• Hemosiderina.

Hemosiderosis

La hemosiderosis se produce cuando hay una sobrecarga sistémica de hierro, depositándose hemosiderina en muchos órganos y tejidos.

Causas de la Hemosiderosis

1. Aumento de la absorción del hierro de la dieta.
2. Anemias hemolíticas en las que los eritrocitos liberan cantidades anormales de hierro.
3. Transfusiones de sangre repetidas, ya que los eritrocitos transfundidos son una carga exógena de hierro.

Calcificación Patológica

Es el deposito anormal en los tejidos de sales de calcio, acompañadas de cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales.

Calcificación Metastásica

La calcificación metastásica puede afectar de forma difusa al cuerpo, pero, sobre todo, se lo caliza en los tejidos intersticiales de la mucosa gástrica, riñones, arterias sistémicas, pulmones y venas pulmonares.

Calcificación Distrófica

Se encuentra en zonas de necrosis tanto coagulativa, caseosa, por licuefacción y también en zonas de necrosis enzimática de la grasa.

Causas de la Hipercalcemia

1. Aumento de la secreción de hormona paratiroidea.

2. Destrucción del tejido óseo.

3. Trastornos relacionados con la vitamina D.

4. Insuficiencia renal.

Etiquetas: adaptaciones celulares, Apoptosis, Hipertrofia, lesión celular, Muerte Celular, Necrosis, Patología