Capítulo 3: Inflamación y reparación

Definición

La inflamación es una respuesta de los tejidos vascularizados que transporta leucocitos y moléculas de defensa del huésped desde la circulación hasta los sitios de infección y lesión celular para eliminar los agentes agresores.

Secuencia de la reacción inflamatoria

La reacción inflamatoria típica se desarrolla a través de una serie de pasos secuenciales:

• Reconocimiento del agente nocivo que es el estímulo inicial de la inflamación.
• Reclutamiento de leucocitos y proteínas plasmáticas en los tejidos.
• Eliminación del estímulo para la inflamación, que depende principalmente de las células fagocíticas.
• Regulación de la respuesta, importante para la terminación de la reacción cuando ha cumplido su propósito.
• Reparación, que consiste en una serie de procesos que curan el tejido dañado.

Propiedades fundamentales

• Componentes de la respuesta inflamatoria.
• Consecuencias nocivas de la inflamación.
• Inflamación local y sistémica.
• Mediadores de la inflamación.
• Inflamación aguda y crónica.

Signos cardinales de la inflamación aguda

1. Rubor (eritema).
2. Tumor (hinchazón).
3. Calor.
4. Dolor.
5. Pérdida de función (functio laesa).

Causas de la inflamación

• Infecciones (bacterianas, víricas, fúngicas, parasitarias) y toxinas microbianas: son las causas más frecuentes y clínicamente más importantes de inflamación. Los patógenos infecciosos generan diversas respuestas inflamatorias.
• Necrosis tisular: la necrosis induce inflamación con independencia de la causa de la muerte celular.
• Cuerpos extraños: astillas, suciedad, suturas causan inflamación por sí mismos o por producir lesión tisular traumática o transportar microorganismos.
• Reacciones inmunitarias (hipersensibilidad): el sistema inmunitario, normalmente protector, daña los propios tejidos del individuo afectado.

Reconocimiento de microbios y células dañadas

Diversos receptores celulares y proteínas circulantes reconocen microbios y productos de daño celular, estimulando la inflamación.

• Receptores microbianos de las células → El mejor caracterizado de estos receptores pertenece a la familia de los receptores de tipo Toll (TLR).
• Sensores de lesión celular → Todas las células tienen receptores citosólicos, como los receptores de tipo NOD (NLR), que reconocen una diversidad de moléculas liberadas o alteradas como consecuencia del daño celular.
• Otros receptores celulares implicados en la inflamación.
• Proteínas circulantes → El sistema del complemento reacciona contra microbios y produce mediadores de inflamación.

Inflamación aguda

Componentes principales

La inflamación aguda tiene tres componentes principales:

1. Dilatación de los pequeños vasos, que da lugar a un aumento del flujo sanguíneo.
2. Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura, que permite que las proteínas plasmáticas y los leucocitos abandonen la circulación.
3. Migración de los leucocitos desde la microcirculación, acumulación en el foco de la lesión y activación de los leucocitos para eliminar el agente causal.

Reacciones de los vasos sanguíneos en la inflamación aguda

Un exudado es un líquido extravascular que presenta una concentración elevada de proteínas y contiene abundantes restos celulares.

Un trasudado es un líquido con un bajo contenido de proteínas (la mayoría albúmina), material celular escaso o nulo y baja densidad.

El edema denota la presencia de un exceso de líquido en el espacio intersticial o en cavidades serosas; puede ser un exudado o un trasudado.

El pus es un exudado inflamatorio purulento, rico en leucocitos (sobre todo neutrófilos), restos de células muertas y, frecuentemente, microbios.

Cambios en el flujo y el calibre de los vasos

• La vasodilatación es inducida por la acción de varios mediadores, sobre todo la histamina, sobre el músculo liso vascular.
• Dicha vasodilatación va rápidamente seguida por un aumento de la permeabilidad de la microvasculatura.
• Estasis.
• Las células endoteliales son activadas por mediadores producidos en los sitios de infección y lesión tisular, y expresan niveles incrementados de moléculas de adhesión.

Reclutamiento de leucocitos hacia los sitios de inflamación

El trayecto de los leucocitos desde la luz del vaso hasta el tejido es un proceso que transcurre en varias fases y que es mediado y controlado por moléculas de adhesión y citocinas llamadas quimiocinas. Este proceso se divide en etapas secuenciales:

1. En la luz: marginación, rodamiento y adhesión al endotelio.
2. Migración a través del endotelio y la pared vascular.
3. Migración en los tejidos hacia el estímulo quimiotáctico.

Adhesión de leucocitos al endotelio

Marginación → proceso de redistribución leucocítica.

Las dos principales familias de proteínas implicadas en la adhesión y migración de leucocitos son las selectinas y las integrinas.

• Selectinas → Las interacciones de rodamiento iniciales son mediadas por selectinas, de las que hay tres tipos: una se expresa en los leucocitos (selectina L), otra en el endotelio (selectina E) y otra en plaquetas y endotelio (selectina P).
• Integrinas → El TNF y la IL-1 inducen expresión endotelial de ligandos para las integrinas, sobre todo de la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1, ligando para la integrina VLA-4 β1) y de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1, ligando para las integrinas β2 LFA-1 y MAC-1).

Migración de leucocitos a través del endotelio

Transmigración o diapédesis → siguiente paso en el proceso de reclutamiento de leucocitos. La transmigración tiene lugar principalmente en las vénulas poscapilares.

Quimiotaxia de los leucocitos

Los factores exógenos más comunes son productos bacterianos, incluidos péptidos con aminoácidos terminales N-formilmetionina y ciertos lípidos. Entre los quimiotácticos endógenos se cuentan varios mediadores químicos:

1. Citocinas, particularmente las de la familia de las quimiocinas (p. ej., IL-8).
2. Componentes del sistema del complemento, sobre todo C5a.
3. Metabolitos del ácido araquidónico (AA), principalmente leucotrieno B4 (LTB4).

Fagocitosis y eliminación del agente causal

Los dos principales fagocitos son los neutrófilos y los macrófagos.

Activación leucocítica → El reconocimiento de microbios o células muertas induce diversas respuestas en los leucocitos, denominadas colectivamente respuestas funcionales.

Las respuestas funcionales más importantes para la destrucción de microbios y otros agresores son la fagocitosis y la muerte intracelular.

Fagocitosis

La fagocitosis evoluciona a través de pasos secuenciales:

• Reconocimiento y fijación de la partícula que va a ser ingerida por el leucocito.
• Atrapamiento, con formación posterior de una vacuola fagocítica o fagosoma.
• Destrucción del microbio y degradación del material ingerido.

Receptores fagocíticos → Los receptores de manosa, los receptores depuradores (o de limpieza) y los receptores de diversas opsoninas permiten que los fagocitos se fijen a los microbios y los ingieran.

Atrapamiento → Después de que una partícula se ha unido a los receptores fagocíticos, extensiones del citoplasma la envuelven y la membrana se pinza formando una vesícula intracelular (fagosoma) que rodea la partícula.

El sistema H2O2‑MPO‑haluro es el sistema bactericida más potente de los neutrófilos.

Óxido nítrico → El NO, un gas soluble producido a partir de la arginina por acción de la óxido nítrico sintasa (NOS), participa también en la muerte microbiana.

Trampas extracelulares de neutrófilos → Las trampas extracelulares de neutrófilos (TEN) son redes fibrilares extracelulares que concentran sustancias antimicrobianas en sitios de infección y atrapan microbios, ayudando a prevenir su diseminación.

Lesión tisular mediada por leucocitos

Los leucocitos pueden causar lesión de células y tejidos normales en distintas circunstancias:

1. En ciertas infecciones difíciles de erradicar, como la tuberculosis y algunas enfermedades víricas.
2. Cuando la respuesta inflamatoria se dirige de manera inadecuada contra los tejidos del huésped.
3. Cuando el huésped experimenta una reacción excesiva contra sustancias ambientales habitualmente inofensivas.

Mediadores de la inflamación

• Los mediadores más importantes de la inflamación aguda son las aminas vasoactivas, productos lipídicos (prostaglandinas y leucotrienos), citocinas (incluidas las quimiocinas) y productos de la activación del complemento.
• Los mediadores son secretados por células o producidos por proteínas plasmáticas.
• Los mediadores activos solo se producen en respuesta a estímulos ofensivos.
• La mayoría de los mediadores son de vida breve: se degradan con rapidez, son inactivados por enzimas o son depurados o inhibidos.
• Un mediador puede estimular la liberación de otros.

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina

Las dos principales aminas vasoactivas son la histamina y la serotonina.

La fuente más abundante de histamina son los mastocitos, basófilos y plaquetas.

Estímulos:

1. Lesión física (por traumatismo), frío y calor, por mecanismos no completamente conocidos.
2. Unión de antígenos a anticuerpos IgE presentes en las superficies de los mastocitos, lo que induce reacciones inmediatas de hipersensibilidad (alérgicas).
3. Productos del complemento llamados anafilotoxinas (C3a y C5a).

La histamina causa dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas. Se considera el principal mediador de la fase transitoria inmediata del incremento de la permeabilidad vascular.

Prostaglandinas

Las prostaglandinas (PG) son producidas por mastocitos, macrófagos, células endoteliales y muchos otros tipos celulares, y participan en reacciones vasculares y sistémicas de la inflamación. Son generadas por la acción de dos ciclooxigenasas, llamadas COX‑1 y COX‑2.

La PGD2 es la principal prostaglandina producida por los mastocitos.

Leucotrienos

Los leucotrienos son más potentes que la histamina en el incremento de la permeabilidad vascular y la inducción de broncoconstricción/broncoespasmo.

Citocinas y quimiocinas

Las citocinas son proteínas producidas por numerosos tipos celulares (sobre todo linfocitos, macrófagos y células dendríticas activadas, pero también células endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo), que median y regulan las reacciones inmunitarias e inflamatorias.

Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL‑1)

El TNF y la IL‑1 son producidos fundamentalmente por macrófagos y células dendríticas activadas; el TNF también se genera a partir de linfocitos T y mastocitos, mientras que la IL‑1 se produce igualmente en algunas células epiteliales.

Efectos sistémicos

Efectos protectores sistémicos:

1. Fiebre.
2. Síntesis de proteínas de fase aguda.
3. Producción de leucocitos y plaquetas.

Efectos patológicos sistémicos:

1. Bajo gasto cardíaco.
2. Aumento de la permeabilidad vascular.
3. Resistencia a la insulina o hiperglicemia.

Quimiocinas

Las quimiocinas son una familia de proteínas pequeñas (de 8 a 10 kDa) que actúan principalmente como quimiotácticas para tipos específicos de leucocitos. Se clasifican en cuatro grandes grupos:

• Quimiocinas C‑X‑C → Un subgrupo actúa principalmente sobre neutrófilos; la IL‑8 (denominada ahora CXCL8).
• Quimiocinas C‑C → Entre ellas se cuenta la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP‑1, CCL2).
• Quimiocinas C → Ejemplo: la linfotactina (XCL1).
• Quimiocinas CX3C → El único integrante conocido es la fractalquina (CX3CL1).

Sistema del complemento

Consta de más de 20 proteínas, designadas con numeración de C1 a C9, entre otras.

La escisión de C3 se puede producir por una de las tres vías siguientes:

• Vía clásica, desencadenada por la unión de C1 a un anticuerpo (IgM o IgG) que se ha combinado con antígeno.
• Vía alternativa, que puede ser activada por moléculas superficiales microbianas (p. ej., endotoxina o lipopolisacárido [LPS]), polisacáridos complejos, veneno de cobra y otras sustancias, en ausencia de anticuerpos.
• Vía de la lectina, en la que la lectina de unión a manosa plasmática se une a hidratos de carbono en los microbios y activa directamente el componente C1.

Funciones principales del sistema del complemento

• Inflamación: C5a, C3a y, en menor medida, C4a son productos de escisión que estimulan la liberación de histamina por mastocitos, aumentando la permeabilidad vascular y ocasionando vasodilatación.
• Opsonización y fagocitosis: C3b y su producto de degradación C3bi actúan como opsoninas cuando se unen a la pared celular microbiana, favoreciendo la fagocitosis por neutrófilos y macrófagos.
• Lisis celular: El depósito del complejo de ataque a la membrana sobre las células hace que estas sean permeables al agua y los iones, con la consiguiente lisis osmótica.

Tipos de inflamación

Inflamación serosa

Se caracteriza por exudación de líquido con bajo contenido celular. La acumulación de líquido en cavidades se denomina derrame.

Inflamación fibrinosa

Con el aumento de la permeabilidad vascular, moléculas grandes como el fibrinógeno salen del torrente circulatorio y se forma fibrina que se deposita en el espacio extracelular.

El exudado fibrinoso es característico de la inflamación en el revestimiento de cavidades corporales como meninges, pericardio y pleura.

Inflamación purulenta (supurativa)

Se caracteriza por la producción de pus, un exudado formado por neutrófilos, residuos licuados de células necróticas y líquido de edema. Un ejemplo común es la apendicitis aguda.

Los abscesos son acumulaciones localizadas de pus, causadas por supuración en un tejido, órgano o espacio delimitado.

Úlceras

Una úlcera es un defecto o excavación local en la superficie de un órgano o tejido, inducido por esfacelación (desprendimiento) de tejido necrótico inflamado. Es más frecuente:

1. En las mucosas de boca, estómago, intestino o vías genitourinarias.
2. En la piel y los tejidos subcutáneos de las extremidades inferiores.

Ejemplos característicos son las úlceras pépticas de estómago o duodeno, en las que coexisten inflamaciones aguda y crónica.

Evolución de los procesos inflamatorios agudos

Los procesos inflamatorios agudos evolucionan de una de las tres formas siguientes:

• Resolución completa.
• Curación por reposición de tejido conjuntivo (cicatrización o fibrosis).
• Progresión a inflamación crónica.

Inflamación crónica

La inflamación crónica es una respuesta de duración prolongada (semanas o meses) en la que inflamación, lesión tisular e intentos de reparación coexisten con combinaciones variables.

Causas de inflamación crónica

• Infecciones persistentes.
• Enfermedades por hipersensibilidad.
• Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos.

Características morfológicas

• Infiltración por células mononucleares.
• Destrucción de los tejidos.
• Intentos de curación.

Papel de los macrófagos

Los macrófagos son células tisulares derivadas de células madre hematopoyéticas de la médula ósea en la vida posnatal y de células progenitoras del saco vitelino y el hígado fetal durante el desarrollo inicial. Ejemplos de macrófagos tisulares: células de Kupffer en el hígado, histiocitos sinusales en el bazo y ganglios linfáticos, células microgliales en el sistema nervioso central y macrófagos alveolares en los pulmones.

Papel de los linfocitos

Los linfocitos pueden ser la población dominante en la inflamación crónica observada en varias enfermedades autoinmunitarias. Los linfocitos T CD4+ favorecen la inflamación e influyen en la naturaleza de la reacción inflamatoria. Hay tres subgrupos de linfocitos T CD4+ que secretan distintos tipos de citocinas y generan diferentes tipos de inflamación:

• Las células Th1 producen la citocina IFN‑γ, que activa los macrófagos por la vía clásica.
• Las células Th2 secretan IL‑4, IL‑5 e IL‑13, que reclutan y activan eosinófilos y son responsables de la vía alternativa de activación de macrófagos.
• Las células Th17 secretan IL‑17 y otras citocinas, que inducen la secreción de quimiocinas responsables del reclutamiento de neutrófilos (y monocitos).

Inflamación granulomatosa

La inflamación granulomatosa es una forma de inflamación crónica caracterizada por cúmulos de macrófagos activados, a menudo con linfocitos T, y a veces asociada a necrosis.

Hay dos tipos de granulomas, de diferente patogenia:

• Granulomas por cuerpo extraño → suelen formarse en torno a materiales como talco (asociado al consumo de drogas por vía intravenosa) u otros cuerpos extraños.
• Granulomas inmunitarios → aparecen cuando el agente inductor, por ejemplo un microbio persistente, es difícil de erradicar y la respuesta inmunitaria genera el granuloma.

Células epitelioides

Los macrófagos activados en los granulomas presentan un citoplasma granular rosado con bordes celulares poco diferenciados; se denominan células epitelioides.

Células gigantes multinucleadas

Se encuentran en los granulomas y miden entre 40 y 50 µm de diámetro; un tipo frecuente son las células gigantes de Langhans.

Reparación de tejidos

La reparación de tejidos dañados se produce por dos procesos principales:

1. Regeneración → Algunos tejidos pueden reemplazar los componentes dañados y recuperar esencialmente el estado normal. La regeneración puede ocurrir por proliferación de células diferenciadas que han sobrevivido a la lesión y mantienen la capacidad de proliferar (p. ej., hepatocitos en el hígado).
2. Depósito de tejido conjuntivo (formación de cicatriz) → La reparación se lleva a cabo por aposición de tejido conjuntivo (fibroso).

El término fibrosis se emplea para describir el depósito de colágeno que ocurre en pulmones, hígado, riñón y otros órganos como consecuencia de inflamación crónica. Cuando la fibrosis se desarrolla en un espacio tisular ocupado por exudado inflamatorio, el proceso se denomina organización (por ejemplo, en la neumonía en organización que afecta al pulmón).

Regeneración de células y tejidos

Los tejidos se dividen en tres grupos según su capacidad regenerativa:

• Tejidos lábiles (en continua división): las células se destruyen y reponen continuamente por maduración a partir de células madre adultas y por proliferación de células maduras.
• Tejidos estables: las células están en reposo (fase G0 del ciclo celular) y presentan mínima actividad proliferativa en estado normal, pero pueden proliferar tras lesión.
• Tejidos permanentes: tienen escasa o nula capacidad proliferativa (p. ej., neuronas, miocitos cardíacos).

Pasos en la formación de la cicatriz

• Inflamación: los productos de degradación del complemento, las quimiocinas liberadas por las plaquetas activadas y otros mediadores producidos en el lugar de la lesión actúan como quimiotácticos para reclutar neutrófilos y, a continuación, monocitos (6–48 h siguientes).
• Proliferación celular: se prolonga durante unos 10 días; varios tipos celulares (epiteliales, endoteliales, células vasculares y fibroblastos) proliferan y migran para cerrar la herida.
• Formación de tejido de granulación.
• Depósito del tejido conjuntivo: el tejido de granulación es progresivamente reemplazado por un depósito de colágeno.

Angiogénesis

La angiogénesis es el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes. El proceso da lugar al brote de nuevos vasos y sigue estos pasos:

• Vasodilatación.
• Separación de los pericitos.
• Migración de células endoteliales.
• Proliferación de células endoteliales.
• Remodelado en tubos capilares.
• Reclutamiento de células periendoteliales.
• Supresión de la proliferación y la migración endotelial.

Factores que influyen en la reparación tisular

• La infección prolonga la inflamación y puede incrementar el alcance de la lesión tisular a nivel local.
• La diabetes dificulta la cicatrización por alteraciones vasculares y metabólicas.
• El estado nutricional: la carencia de proteínas y de vitamina C inhibe la síntesis de colágeno y retrasa la cicatrización.
• Los glucocorticoides (esteroides) tienen efectos antiinflamatorios y su administración puede debilitar la cicatriz.

Cicatrización por primera intención

• Las heridas inducen una rápida activación de las vías de la coagulación, que determina la formación de un coágulo sanguíneo en la superficie de la lesión. El coágulo sirve para detener la hemorragia y actúa como soporte para las células que migran.
• En un plazo de 24 h se observan neutrófilos en el borde de la incisión, migrando hacia el coágulo de fibrina. Entre 24 y 48 h, las células epiteliales de ambos bordes comienzan a migrar y proliferar a lo largo de la dermis, formando una capa epitelial delgada pero continua que cierra la herida.

Cicatrización por segunda intención

• En heridas que producen pérdida extensa de tejido, el coágulo de fibrina es mayor y en la zona lesionada hay más exudado y residuos necróticos. La inflamación es más intensa porque debe eliminarse mayor volumen de residuos necróticos, exudado y fibrina.
• Se forma más tejido de granulación para llenar un espacio más amplio debido a la mayor pérdida tisular, lo que conlleva mayor masa de tejido cicatricial.
• Al principio se forma una matriz provisional que contiene fibrina, plasma, fibronectina y colágeno de tipo III; hacia el final del primer mes, la cicatriz está formada por tejido conjuntivo acelular, desprovisto de infiltrado inflamatorio y cubierto por epidermis intacta.

Defectos en la cicatrización: heridas crónicas

• Úlceras venosas en las piernas.
• Úlceras arteriales.
• Úlceras diabéticas.
• Úlceras por presión.

Etiquetas: cicatrización, inflamación, inflamación aguda, inflamación crónica, mediadores inflamatorios, reparación tisular