Introducción a la Inmunología

El término que describía un privilegio de exención en la antigua Roma, en biología, se refiere a la resistencia natural o adquirida a enfermedades infecciosas: INMUNIDAD.

Desarrollo Histórico de la Inmunología

La Inmunología es la ciencia que estudia el estado de excepción o resistencia innata o adquirida en los individuos al desarrollo de las enfermedades infecciosas.

Pioneros y Descubrimientos Clave

• Lady Mary Montagu, los turcos y la viruela: Impulsó la práctica de la variolización.
• Edward Jenner, la vacuna y la viruela: Desarrolló las vacunas.
• Anton van Leeuwenhoek: Perfeccionó el microscopio, lo que permitió descubrir bacterias causantes de enfermedades.
• Louis Pasteur: Descubrió la vacuna contra el cólera de las aves, el ántrax (Bacillus anthracis) y la rabia.
• Elie Metchnikoff: Gracias a los estudios en larvas de estrellas de mar, descubrió los fagocitos.
• Emil von Behring: Sus estudios sobre la inmunidad condujeron al descubrimiento de las antitoxinas (anticuerpos).
• Almroth Wright: Descubrió la opsonización (proceso de preparación de los microorganismos con opsoninas para facilitar su ingestión por fagocitosis).
• George Nuttall (1888): Inoculó sangre desfibrinada con bacterias y confirmó su actividad bactericida.
• Hans Buchner (1889): Descubrió el principio lítico del suero y lo llamó alexina (“yo protejo”).
• Richard Pfeiffer: Demostró que en los caballos inmunizados existía Vibrio cholerae, que era destruido rápidamente.

El Complemento y la Teoría de la Cadena Lateral

• Jules Bordet: Comprobó que el suero pierde actividad lítica al calentarse a 50 °C por 30 minutos, pero mantiene su capacidad neutralizante. Determinó que la actividad lítica depende de dos factores:
  1. Factor termoestable: El anticuerpo, presente solo en individuos inmunizados.
  2. Factor termolábil: La alexina (posteriormente llamada complemento), presente en todos los animales.
• Paul Ehrlich (1908): Propuso la Teoría de la Cadena Lateral.

Aportaciones Clave a la Inmunología

• Descubrimiento de cómo los anticuerpos de la madre protegen al feto antes del nacimiento.
• Identificación de las células cebadas (mastocitos) y su relación con la anafilaxia.
• Estudio de las células moduladoras de la respuesta inmune y el cambio de terminología de alexina a complemento.

Conceptos Fundamentales del Sistema Inmune

Sistema Inmune

Es el encargado del reconocimiento y la diferenciación entre lo que es propio de un individuo y lo que es ajeno. Su función fisiológica es la defensa contra los microbios infecciosos. Sin embargo, sustancias extrañas no infecciosas también pueden desencadenar respuestas inmunitarias.

Inmunología Moderna

Es la ciencia experimental en la que las explicaciones de los fenómenos inmunitarios se basan en las observaciones experimentales y en las conclusiones extraídas de ellas. Como disciplina experimental, ha dependido de nuestra capacidad para manipular la función del sistema inmunitario en condiciones controladas.

Respuesta Inmune

Son todos aquellos eventos desarrollados por el sistema inmune con el objeto de defender la integridad biológica del individuo frente a cualquier agresión.

Respuesta Inmune Innata

Es la primera barrera defensiva del organismo y no requiere sensibilización previa.

• Barreras naturales: Piel, mucosas y otras.
• Mecanismos: Inflamación, fagocitosis, sistemas del complemento.

Respuesta Inmune Adaptativa

Se desarrolla solo frente a la sustancia extraña que indujo su incitación. En ella participan prioritariamente los linfocitos y las sustancias liberadas por los mismos (anticuerpos y citocinas).

Antígenos e Inmunogenicidad

Antígenos (Ag)

Cualquier sustancia que haga que el cuerpo produzca una respuesta inmunitaria contra ella. Incluyen toxinas, sustancias químicas, bacterias, virus u otras sustancias externas. Los tejidos y células corporales (incluso las células cancerosas) también contienen antígenos que pueden producir una respuesta inmunitaria.

Tipos de Antígenos

• Toxinas Bacterianas: Producidas por bacterias como Clostridium botulinum y Corynebacterium.
• Proteínas de Superficie: Las proteínas o polisacáridos de superficie de bacterias como Staphylococcus aureus son reconocidos como antígenos del Sistema Inmune (S.I.).
• Antígenos Virales: Proteínas de superficie, proteínas nucleoplasmáticas.
• Glicoproteínas: Glicoproteínas de envoltura viral, como la del virus VIH, pueden ser reconocidas como antígenos.

Un antígeno (Ag) puede ser específicamente unido por un anticuerpo, pero no necesariamente genera una respuesta inmune.

Inmunógeno

Aquellas moléculas que inducen la Respuesta Inmune (RI) se les denomina inmunógenos.

Antigenicidad e Inmunogenicidad

• Antigenicidad: Capacidad de una molécula de ser reconocida o unirse de manera específica con los receptores de linfocitos T, linfocitos B o anticuerpos solubles.
• Inmunogenicidad: Capacidad de un antígeno para inducir una respuesta celular o humoral, o ambas.

Debido a estas características, se concluye que todos los inmunógenos son antígenos, pero no todos los antígenos son inmunogénicos.

Haptenos y Alergenos

• Haptenos: Moléculas pequeñas no inmunogénicas que se vuelven inmunogénicas al unirse a proteínas portadoras (por ejemplo, penicilina o algunos metales).
• Penicilinas Betalactámicos: Los anillos betalactámicos se abren y forman enlaces covalentes con aminoácidos de proteínas. Estos conjugados son los responsables de las reacciones alérgicas inmediatas y tardías reportadas.

Cronología de Descubrimientos Inmunológicos

• 1721: Descubrimiento de la anafilaxia.
• 1798: Desarrollo de la protección contra la viruela (Jenner).
• 1880: Atenuación de la viruela y desarrollo de las vacunas (Pasteur).
• 1884: Descripción de la fagocitosis y la inmunidad celular (Metchnikoff).
• 1890: Descubrimiento de los anticuerpos y la inmunidad humoral (Von Behring).
• 1902: Protección contra la viruela (Repetición, posiblemente se refiere a la consolidación de la vacunación).
• 1908: Investigación sobre la hipersensibilidad (Ehrlich).
• 1960: Desarrollo del concepto de autoinmunidad.

Propiedades de los Antígenos

Propiedades Intrínsecas del Antígeno

• Composición y complejidad: Las estructuras moleculares complejas son más inmunogénicas (heteropolímeros, proteínas con estructura terciaria o cuaternaria, moléculas conjugadas).
• Alteridad: Una molécula será más inmunogénica cuanto mayor sea la diferencia filogenética entre la fuente del antígeno y el individuo.
• Peso molecular: A mayor tamaño, mayor inmunogenicidad. Las moléculas más inmunogénicas suelen tener más de >100 kDa; las de <100 kDa suelen ser poco inmunogénicas.
• Susceptibilidad al procesamiento: Proteínas grandes, insolubles o formadas por L-aminoácidos son fácilmente fagocitadas y procesadas por células presentadoras de antígeno.

Propiedades Extrínsecas del Antígeno

• Autotolerancia: Moléculas propias que no hayan sido presentadas a los linfocitos durante su maduración pueden inducir una respuesta inmune en futuras exposiciones.
• Genotipo inmunológico: Los polimorfismos en genes del MHC y otros relacionados con la expresión de receptores y moléculas reguladoras condicionan el tipo de respuesta que se monta contra un antígeno.
• Dosis y frecuencia: Dosis muy altas o muy bajas de un antígeno pueden inducir tolerancia. Exposiciones espaciadas y repetidas favorecen la inmunogenicidad.
• Vía de exposición: La entrada de un antígeno por vía subcutánea o intradérmica suele ser más inmunogénica. La vía oral puede inducir una respuesta local, pero tolerancia sistémica.

Anticuerpos (Inmunoglobulinas)

Función y Estructura de los Anticuerpos

• Los anticuerpos se unen específicamente a los antígenos.
• Los anticuerpos solubles son un grupo de moléculas de suero estrechamente relacionadas que derivan de los receptores de antígenos de linfocitos B.

Los anticuerpos tienen una estructura básica en forma de Y, compuesta por dos regiones principales:

• La región variable, ubicada en los extremos de los brazos de la Y, que se une específicamente al antígeno.
• La región constante, situada en el “pie” de la Y, que no participa en la unión con el antígeno.

Epítopos y Reactividad Cruzada

• Cada anticuerpo se une a una parte restringida del antígeno llamada epítopo.
• Los anticuerpos reconocen estructuras moleculares que son los epítopos en la superficie de los antígenos.

Cada antígeno (Ag1, Ag2, Ag3) puede tener varios epítopos reconocidos por distintos anticuerpos. Algunos antígenos tienen epítopos repetidos.

En algunos casos, un mismo epítopo puede estar presente en diferentes antígenos. Cuando un anticuerpo es capaz de unirse a ese epítopo compartido y, por lo tanto, reconoce más de un antígeno, este fenómeno se denomina reactividad cruzada.

Opsonización y Regiones Fc

La región constante (Fc) de los anticuerpos puede unirse a los receptores Fc de los fagocitos, actuando como un adaptador entre el fagocito y los microorganismos patógenos. Como consecuencia, si un anticuerpo se une a un microorganismo patógeno, puede enlazarse con un fagocito y favorecer la ingestión, es decir, la opsonización.

La fagocitosis posee una capacidad intrínseca para unirse a las bacterias y otros microorganismos a través de sus receptores para el reconocimiento de patrón.

Pregunta Clave

¿Por qué los compuestos no proteicos de bajo peso molecular no suelen ser inmunogénicos por sí mismos?

Estos compuestos son generalmente demasiado pequeños (haptenos) para ser reconocidos específicamente. Necesitan unirse a una molécula portadora más grande para desencadenar una respuesta.

Clasificación de los Epítopos

El epítopo es la parte del antígeno que reconoce y se une específicamente un anticuerpo o receptor de linfocito.

1. Epítopos lineales:
   • Formados por aminoácidos continuos en la secuencia del antígeno.
   • Reconocidos aunque la proteína esté desnaturalizada.
2. Epítopos conformacionales:
   • Formados por aminoácidos no continuos, unidos por la estructura tridimensional.
3. Epítopos dominantes:
   • Son los más inmunogénicos; generan respuestas fuertes y rápidas de anticuerpos o linfocitos.
4. Epítopos subdominantes:
   • Producen una respuesta débil o secundaria, menor que los dominantes.
5. Epítopos ocultos:
   • Están inaccesibles en el antígeno nativo y solo se exponen al alterarse la estructura (por desnaturalización o degradación).

Clases Principales de Anticuerpos (Inmunoglobulinas)

El anticuerpo, también llamado inmunoglobulina (Ig), es una proteína producida por linfocitos B que reconoce y se une a un antígeno específico.

Estructura Básica

• Forma de Y.
• Región variable: Se une al antígeno.
• Región constante: Determina el tipo de inmunoglobulina y su función.

Clases de Inmunoglobulinas

1. IgG:
   • Localización: Sangre y líquido extracelular.
   • Función: Inmunidad prolongada, atraviesa la placenta.
   • Vida media: ~21 días.
2. IgA:
   • Localización: Mucosas, saliva, lágrimas, leche.
   • Función: Protege superficies mucosas.
   • Vida media: ~6 días.
3. IgM:
   • Localización: Suero (fase inicial de infección).
   • Función: Primera respuesta; activa el complemento.
   • Vida media: ~5 días.
4. IgE:
   • Localización: Unida a mastocitos y basófilos.
   • Función: Alergias y defensa antiparasitaria.
   • Vida media: ~2 días (libre).
5. IgD:
   • Localización: Superficie de linfocitos B.
   • Función: Receptor de antígeno.
   • Vida media: ~3 días.

Funciones Principales de los Anticuerpos

• Neutralización: Bloquea toxinas y virus.
• Opsonización: Facilita la fagocitosis.
• Activación del complemento: Destruye patógenos.
• Aglutinación y precipitación: Une antígenos para su eliminación.

Respuesta Inmune Celular y Patógenos Intracelulares

Los anticuerpos se encuentran en los espacios extracelulares (sangre, linfa y líquidos tisulares) y actúan contra microorganismos patógenos extracelulares.

Los microorganismos patógenos intracelulares, como los virus, permanecen protegidos dentro de las células hospedadoras, lo que dificulta la acción de los anticuerpos.

El sistema inmunitario adaptativo ha desarrollado mecanismos celulares específicos (como los linfocitos T citotóxicos) para eliminar células infectadas y controlar las infecciones virales.

Presentación de Antígenos y Activación de Linfocitos T

La célula infectada presenta péptidos de los microorganismos intracelulares en su superficie. Este proceso incluye:

1. Producción de péptidos antígenos: La célula infectada degrada proteínas del patógeno en fragmentos (péptidos).
2. Unión al MHC: Los péptidos degradados se unen a moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) de Clase I o Clase II.
3. Transporte a la membrana: El complejo péptido-MHC se lleva a la superficie de la célula.
4. Reconocimiento por los Linfocitos T: El TCR (receptor de células T) reconoce el complejo péptido-MHC específico.
5. Activación del Linfocito T:
   • Si el linfocito T citotóxico (CD8+) reconoce el MHC I, se activa.
   • Si un linfocito T colaborador (CD4+) reconoce el MHC II, se activa.
6. Respuesta Efectora:
   • Los Linfocitos T Citotóxicos (CTL, CD8+) activados inducen la apoptosis en la célula infectada.
   • Los Linfocitos T Colaboradores (Th, CD4+) secretan citocinas que activan otras células inmunes (macrófagos, linfocitos B).

Inmunopatología

La gran presión evolutiva ejercida por los microbios infecciosos ha hecho que el sistema inmunitario se desarrolle hasta su forma actual. En esencia, el sistema inmunitario puede fracasar de tres formas:

• Hipersensibilidad: Respuesta inflamatoria exagerada a un antígeno.
• Inmunodeficiencia: Una respuesta inmunitaria ineficaz frente a una infección.
• Autoinmunidad: El sistema inmunitario reacciona contra los tejidos del propio organismo.

Adyuvantes

Son sustancias químicas que potencian la respuesta inmune frente a un antígeno administrado al mismo tiempo. Inducen la expansión clonal de linfocitos T y B específicos y generan linfocitos de memoria, lo que permite una respuesta secundaria más rápida y eficaz.

Usos Principales de los Adyuvantes

1. Componente de vacunas humanas y veterinarias.
2. Potenciar la producción de anticuerpos (poli o monoclonales).
3. Estudios experimentales de inflamación.
4. Ensayos toxicológicos para evaluar hipersensibilidad.

Función de los Adyuvantes en Vacunas

Las vacunas modernas basadas en anticuerpos purificados, sintéticos o recombinantes son más específicos, pero menos inmunogénicos.

¿Qué función cumplen los adyuvantes en las vacunas actuales?

Incrementan la potencia, calidad y duración de la respuesta inmune. También ayudan a inducir inmunidad en enfermedades tempranas y en personas inmunodeprimidas.

¿Qué grupos poblacionales se benefician especialmente del uso de adyuvantes?

Lactantes, ancianos y personas inmunodeprimidas.

Clasificación y Mecanismos de Acción

¿Qué dificultad existe para clasificar los adyuvantes?

Hay una gran diversidad de estructuras químicas y el reconocimiento de sus mecanismos de acción es complejo en muchos casos.

• Según Edelman (clasificación antigua), los adyuvantes se dividen en: inmunoestimulantes activos, proteínas portadoras y adyuvantes de vehículo.
• Según O’Hagan y Valiente, los adyuvantes modernos se clasifican en: Inmunopotenciadores (IPs) y Sistemas de Liberación (SL).

Los inmunopotenciadores dirigen la respuesta inmune hacia un patrón específico (Th1, Th2, Th3, etcétera).

Según Sechijs, los adyuvantes actúan mediante tres señales:

1. Señal 1: Presentación antigénica.
2. Señal 2: Coestimulación.
3. Señal 3: Polarización (Th1, Th2, etcétera).

Tipos de Adyuvantes y Modelos de Reconocimiento

• Efecto depósito: Los geles de aluminio y las emulsiones oleosas generan un efecto depósito.
• PAMPs: Son Patrones Moleculares Asociados a Patógenos que activan receptores de reconocimiento de patrón (PRR), como los TLR (Toll-like Receptors) y NLR (NOD-like Receptors).
• Modelo de Jeneway: Explica el reconocimiento de lo propio y de lo extraño.
• Modelo del peligro o del daño: Propuesto por Metzinger (1994), basado en la liberación de señales endógenas tras necrosis celular.
• Los TLR son receptores de membrana y los NLR se ubican en el citoplasma.
• Ejemplo de adyuvante que polariza hacia Th2: Hidróxido de aluminio y MF59.

Ventajas y Obstáculos

Menciona la ventaja de usar adyuvantes en pandemia:

Permiten usar menos cantidad de antígenos, logrando mayor cobertura poblacional y protección más rápida.

¿Cuál es el principal obstáculo para el avance de nuevos adyuvantes?

La toxicidad.

Un adyuvante ideal debe ser: seguro, biodegradable, químicamente estable, eficaz con baja dosis, de bajo costo, fácil de preparar y con mecanismos de acción definidos.

Ejemplos de Adyuvantes

• Compuestos de aluminio: Son los más antiguos y utilizados. Incluyen hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo.
• MF59: Es una emulsión de aceite escualeno en agua estabilizada con los surfactantes Span 85 y Tween 80. Se utiliza, por ejemplo, en vacunas contra la influenza.
• MLP (Monofosforil Lípido A): Es un derivado del lipopolisacárido (LPS) de la bacteria Salmonella minnesota R595. Es menos tóxico que el LPS original, pero mantiene su capacidad inmunoestimulante.
• Virosomas: Consisten en liposomas que incorporan proteínas de la envoltura viral, como la hemaglutinina y la neuraminidasa del virus de la influenza.

Células del Sistema Inmunitario

La respuesta inmunitaria depende de diversas células y moléculas solubles (como las citocinas).

Principales Tipos Celulares

• Linfocitos B y T: Específicos para antígenos; base de la inmunidad adaptativa.
• Células Linfoides Innatas (ILC): No poseen receptores específicos; actúan rápido.
• Neutrófilos, eosinófilos y basófilos: Llamados granulocitos polimorfonucleares; participan en inflamación y defensa inicial.
• Macrófagos y células dendríticas: Fagocitan y presentan antígenos a los linfocitos.

El término citotóxico describe la función de diferentes células, incluidos los linfocitos T citotóxicos, las células citotóxicas naturales (NK) (un tipo de ILC) y los eosinófilos.

Mecanismo de la Fagocitosis

Los fagocitos se adhieren a los microorganismos utilizando receptores de superficie celular para productos microbianos o mediante moléculas adaptadoras. Se extienden por seudópodos alrededor del microorganismo y forman un fagosoma. El fagosoma se fusiona con los lisosomas, activando mecanismos de destrucción y liberando enzimas digestivas que descomponen el microbio.

Respuestas Inmunitarias Frente a Microorganismos Patógenos

Las respuestas inmunitarias varían según el tipo de microorganismo. Su función principal es impedir la entrada, eliminar los patógenos y reducir el daño tisular.

La piel actúa como barrera eficaz, mientras que los epitelios respiratorio, digestivo y urogenital son más vulnerables. Algunos virus, como los del catarro común, infectan el epitelio respiratorio, y pocos microorganismos logran entrar directamente en la sangre.

Sistema Linfático

Es una red de órganos, vasos y linfa que participa en la defensa inmunitaria.

• Linfa: Líquido similar al plasma, con linfocitos y células inmunitarias.
• Vasos linfáticos: Drenan el líquido tisular y lo devuelven a la sangre.
• Órganos linfáticos: Incluyen nódulos linfáticos, amígdalas, timo, bazo y médula ósea.

Clasificación de Órganos Linfáticos

• Primarios (Centrales):
  • Timo: Maduración de linfocitos T.
  • Médula ósea: Maduración de linfocitos B.
• Secundarios (Periféricos):
  • Nódulos linfáticos, bazo y tejido linfoide en vías respiratorias y digestivas; donde se activan las respuestas inmunitarias.

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