Curva de Disociación de la Hemoglobina

La afinidad de la **hemoglobina** (Hb) por el **oxígeno** depende de la **presión parcial de oxígeno** (PO₂).

La curva de disociación de la hemoglobina es **sigmoidea** (forma de «S») y presenta tres zonas:

• Zona basal (baja PO₂): Baja afinidad por oxígeno.
• Zona intermedia: Alta pendiente. Pequeños aumentos de PO₂ aumentan mucho la saturación (**cooperatividad positiva**).
• Zona final (alta PO₂): Poca pendiente. La saturación se acerca, pero no llega, al 100%.

El punto **P₅₀** es la PO₂ necesaria para saturar el 50% de la hemoglobina, que se sitúa alrededor de **27 mmHg** en condiciones normales.

Factores que Aumentan P₅₀ (Disminuyen la Afinidad)

Estos factores desplazan la curva a la **derecha**, facilitando la liberación de O₂ en los tejidos:

• Disminución del pH (**acidosis**)
• Aumento de la temperatura
• Aumento de **difosfoglicerato (DPG)**

Factores que Disminuyen P₅₀ (Aumentan la Afinidad)

Estos factores desplazan la curva a la **izquierda**, dificultando la liberación de O₂:

• Aumento del pH (**alcalosis**)
• Disminución de la temperatura
• Disminución de DPG

Intercambio Gaseoso y Transporte de Gases por la Hemoglobina

Efecto Bohr

• El aumento de iones **H⁺** (disminución del pH) disminuye la afinidad de la hemoglobina por el O₂.
• Facilita la **liberación de oxígeno** en tejidos activos.
• Los H⁺ se unen a regiones carboxiterminales de las globinas, cambiando la estructura de la Hb.

Efecto Haldane

• La **oxigenación** disminuye la capacidad de la hemoglobina para unirse al CO₂.
• La unión de CO₂ (formando **carbaminohemoglobina**) disminuye la afinidad por el O₂.

Intercambio Gaseoso en Tejidos

La PO₂ en los tejidos (~30 mmHg) es menor que en los pulmones (100 mmHg), lo que provoca la liberación de O₂.

La hemoglobina regula la liberación de O₂ según:

• PO₂ tisular (más actividad = menor PO₂ = más liberación).
• Formación de carbaminohemoglobina (más CO₂ = más liberación).
• Concentración de H⁺ (la disminución del pH activa la liberación de O₂).

Además, la hemoglobina actúa como **tampón**, ayudando a mantener el pH sanguíneo. El CO₂ se transporta en sangre principalmente como **bicarbonato** o unido a la hemoglobina.

Intercambio Gaseoso en Pulmones

• La alta PO₂ (100 mmHg) oxigena la hemoglobina (>95% de saturación).
• El **Efecto Haldane** provoca la liberación de CO₂ de la carbaminohemoglobina.
• La liberación de H⁺ favorece la conversión de bicarbonato a CO₂.
• El CO₂ pasa a los alvéolos y es exhalado.

Catabolismo de la Hemoglobina

La vida útil de los **hematíes** (eritrocitos) es de 100 a 120 días.

Los hematíes envejecidos son destruidos por células del **sistema reticuloendotelial**, principalmente en el **bazo**, el **hígado** y la **médula ósea**.

Degradación de la Hemoglobina

Globinas: Se separan de los grupos hemo; una parte se incorpora al *pool* de proteínas plasmáticas y otra parte se digiere en aminoácidos.

Grupo Hemo: Se separa el hierro y el anillo tetrapirrólico se transforma en **bilirrubina**.

• La **bilirrubina indirecta** (no conjugada) se une a la albúmina y se transporta al hígado.
• En el hígado, la bilirrubina se conjuga con ácido glucurónico (**bilirrubina directa**) y se elimina por vía biliar.

Hierro: Se incorpora en forma férrica (Fe³⁺) al *pool* plasmático, se une a la **transferrina** para su transporte y reutilización.

• La pérdida de hierro en condiciones normales se debe a la descamación celular, no a la degradación de eritrocitos.

Metabolismo del Hierro

El **hierro** es esencial para la vida, siendo un componente clave de la hemoglobina y un cofactor en muchas enzimas.

• El organismo no puede sintetizar hierro; debe obtenerse de la dieta y reciclarse de eritrocitos degradados.
• Solo se absorbe alrededor del **10%** del hierro dietético (1-2 mg/día), principalmente en forma de ion ferroso (**Fe²⁺**).
• La reducción de hierro férrico (Fe³⁺) a ferroso (Fe²⁺) ocurre en el estómago (pH ácido) y en el intestino (ferroreductasas y vitamina C).
• En plasma, el hierro ferroso se oxida a férrico y se une a la **transferrina** para su transporte.
• La transferrina tiene una saturación normal del **20-40%**, con capacidad para transportar más hierro.
• Las células captan hierro mediante receptores de transferrina según sus necesidades.
• Destino del hierro absorbido:
  • 75% a médula ósea para síntesis de hemoglobina.
  • 5-15% a células para funciones enzimáticas y otros procesos.
  • El exceso se almacena como **ferritina** o **hemosiderina**, principalmente en el hígado.

Parámetros Habituales en el Estudio del Metabolismo del Hierro

Sideremia

Concentración de hierro (Fe) en suero.

• Baja: Anemia ferropénica, síndromes inflamatorios crónicos, procesos neoplásicos avanzados.
• Alta: Sobrecarga de Fe, anemia sideroblástica, anemia hemolítica, hepatopatías.

Capacidad Total de Fijación del Hierro (CTFH)

Cantidad de Fe que puede fijar la transferrina. En condiciones normales, solo ⅓ de la transferrina está saturada y prácticamente todo el Fe circulante está unido a la transferrina.

• Baja: Sobrecarga de Fe.
• Alta: Anemia ferropénica, hepatopatías agudas.

Porcentaje de Saturación de la Transferrina

Se calcula mediante la fórmula: % Saturación = (Sideremia / CTFH) x 100

• Baja: Anemias ferropénicas.
• Alta: Sobrecarga de Fe.

Ferritinemia

Concentración de **ferritina** en el suero (refleja las reservas de hierro).

• Baja: Anemia ferropénica.
• Alta: Sobrecarga férrica, procesos inflamatorios crónicos, neoplasias.

Tinción de Perls o Azul de Prusia

Pone de manifiesto la presencia de **hemosiderina**. Los **sideroblastos** en la médula ósea (M.O.) son el 30-60% de los eritroblastos y contienen de 1 a 4 gránulos en condiciones normales.

• Bajas: Anemias ferropénicas, bloqueo inflamatorio de Fe.
• Altas: Síndromes mielodisplásicos con presencia de: **siderocitos**, **sideroblastos patológicos** (+ de 6 gránulos), **sideroblastos en anillo** (+ de 6 gránulos en posición perinuclear).

Anemias Regenerativas (Periféricas)

Las **anemias regenerativas** son aquellas cuyo mecanismo de producción es de origen **extramedular** (periférico).

El organismo intenta compensar la anemia activando la **eritropoyesis** en la médula ósea, mediada por un aumento en la síntesis de **eritropoyetina**. Esto origina una mayor cantidad de eritroblastos en la médula ósea y un aumento de **reticulocitos** en la sangre periférica. Estas anemias pueden ser hemorrágicas o hemolíticas.

Anemias Hemorrágicas

Se producen por **pérdida directa de hematíes** debido a hemorragias agudas o crónicas.

• Pueden ser causadas por enfermedades locales sangrantes o diátesis hemorrágicas.
• En estas anemias, la eritropoyesis y los mecanismos de transporte de oxígeno no están afectados inicialmente.
• El organismo responde activando la eritropoyesis y mejorando el transporte de O₂ para compensar la pérdida.

Estos mecanismos compensatorios son efectivos para restaurar los niveles de hemoglobina una vez que la hemorragia se detiene.

Anemias Hemolíticas

Se producen por **destrucción prematura de hematíes** (**hemólisis**), reduciendo su vida media.

Tipos según Lugar de Hemólisis

• Intravascular: Hemólisis dentro de vasos sanguíneos, con **hemoglobinemia** y posible **hemoglobinuria**. Generalmente episodios agudos.
• Extravascular: Hemólisis en sinusoides del bazo por células del sistema reticuloendotelial. Fenómenos crónicos.

Tipos según Causa

• Intrínseca o corpuscular: Alteraciones en componentes del hematíe (membrana, hemoglobina, enzimas).
• Extrínseca o extracorpuscular: Causas externas al hematíe, como procesos inmunológicos o infecciosos.

Anemias Hemolíticas Intrínsecas

Anomalías de la Membrana del Hematíe

Defectos proteicos en la membrana: Alteraciones en proteínas intrínsecas o del citoesqueleto que afectan la estructura y función del hematíe.

• Cambios morfológicos: Formas características como **esferocitos** (esferocitosis hereditaria), hematíes en forma de seta o eliptocitos.
• Cambios en elasticidad: Disminución de la deformabilidad, causando retención y fagocitosis en el bazo.
• Cambios en permeabilidad: Alteraciones en la resistencia osmótica, como en la xerocitosis hereditaria.

Consecuencia: Acortamiento de la vida media del hematíe.

Estudio Diagnóstico

• Observación microscópica de frotis de sangre periférica.
• Prueba de resistencia globular osmótica.
• Análisis electroforético de proteínas de membrana.
• Análisis genéticos mediante biología molecular para detectar mutaciones.

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN)

• Mutación somática en el gen **PIG-A** (cromosoma X) que impide la síntesis de **GPI** (glicosilfosfatidilinositol).
• GPI es el anclaje para proteínas protectoras contra el complemento.
• Eritrocitos con hipersensibilidad al complemento, causando **hemólisis intravascular** y hemoglobinuria.
• Diagnóstico definitivo por **citometría de flujo** específica para proteínas unidas a GPI.

Anomalías de la Hemoglobina (Hemoglobinopatías)

Las anomalías de la hemoglobina o **hemoglobinopatías** son debidas a defectos genéticos hereditarios que afectan a los genes que codifican para las globinas. Estas anomalías se traducen en alteraciones **cualitativas** (hemoglobinopatías estructurales) o **cuantitativas** (**talasemias**) de las globinas.

Hemoglobinopatías Estructurales

• Son anomalías hereditarias causadas por mutaciones en genes que codifican las globinas, alterando cualitativamente la estructura de las cadenas de globina.
• Generalmente tienen **herencia autosómica recesiva**: los **heterocigotos** son asintomáticos, mientras que los **homocigotos** están enfermos.
• Las mutaciones pueden causar cambios de aminoácidos, acortamientos o alargamientos de cadenas.
• Estas alteraciones afectan la **movilidad electroforética**, la **afinidad por oxígeno**, la **estabilidad química**, la **solubilidad** y la capacidad para mantener el hierro reducido.
• El diagnóstico definitivo se realiza mediante pruebas de **genética molecular** para detectar mutaciones específicas.

Anemia Falciforme (Drepanocitosis)

• La hemoglobinopatía estructural más conocida es la **hemoglobina S**, causante de la **anemia falciforme** (drepanocitosis).
• La mutación puntual en el gen de la β-globina cambia el **ácido glutámico por valina en la posición 6**.
• La hemoglobina S polimeriza con baja oxigenación, deformando los eritrocitos en forma de hoz (**drepanocitos**).
• Los drepanocitos son rígidos, propensos a hemólisis y causan **oclusión vascular** en capilares pequeños.
• El **test de Sickle** o de falciformación es una prueba específica para diagnosticar esta alteración.

Talasemias (Anomalías Cuantitativas)

• Definición: Anomalías hereditarias de la hemoglobina causadas por defectos genéticos que afectan la **síntesis** de las cadenas de globina.
• Genética:
  • Generalmente autosómicas recesivas.
  • Afectan genes que codifican globinas (mayoritariamente deleciones) o genes reguladores de su síntesis.
  • Resultado: disminución o ausencia severa de síntesis de alguna cadena de globina.
• Diagnóstico:
  • Hemograma: **anemia microcítica**.
  • Estudios electroforéticos en diferentes condiciones.
  • Cuantificación de tipos de hemoglobinas.
  • Diagnóstico definitivo: técnicas de **genética molecular** (permite consejo genético).
• Clasificación: Alfa-talasemias y Beta-talasemias.

Alfa-Talasemias

1. Gen afectado: Codifica para **alfa-globina**.
2. Copias: 4 (dos en cada cromosoma 16, αα/αα).
3. Síndromes:
   • α⁺ talasemia: Síntesis reducida de cadenas alfa.
   • α⁰ talasemia: Ausencia completa de cadenas alfa.
4. La gravedad depende del número de copias afectadas.

Beta-Talasemias

1. Gen afectado: Codifica para **beta-globina**.
2. Copias: 2 (una en cada cromosoma 11).
3. Síndromes:
   • β⁺ talasemia: Síntesis reducida de cadenas beta.
   • β⁰ talasemia: Ausencia completa de cadenas beta.
4. Clasificación según gravedad:
   • Beta-talasemia minor: Heterocigotos, síntomas leves (hepatoesplenomegalia ligera, cansancio).
   • Beta-talasemia major: Homocigotos, síntomas graves (esplenomegalia gigante).

Persistencia Hereditaria de Hemoglobina Fetal (PHHF)

Producción continua de **HbF** en adultos.

Fisiopatología de las Talasemias

1. Deficiente hemoglobinización del eritrocito (por déficit de cadena α o β) ocasiona menor producción de Hb A, dando **anemia microcítica e hipocroma**.
2. Alteraciones debidas al **exceso de cadena NO apareada**, precipitando en el interior del eritroblasto (**Eritropoyesis ineficaz**) o en el hematíe, causando su **Hemólisis**.
3. Eritropoyesis compensadora en M.O. (Alteraciones óseas; bazo; hígado).

Anemias Hemolíticas Intrínsecas por Enzimopatías

Definición: Alteraciones cualitativas o cuantitativas de enzimas citoplasmáticas en hematíes que disminuyen su actividad, afectando la supervivencia celular.

• Diagnóstico: Medición de la actividad enzimática mediante pruebas bioquímicas específicas.

Déficit de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa (G6PD)

• Herencia ligada al **cromosoma X**.
• Se manifiesta en dos síndromes:
  • **Anemia hemolítica intravascular en crisis** inducidas por agentes oxidantes (aspirina, sulfamidas, primaquina, vitamina K, habas frescas) o infecciones.
  • Anemia hemolítica crónica espontánea, sin esferocitosis.
• Los síntomas aparecen 1-2 días después del desencadenante.

Déficit de Piruvato Quinasa (PK)

• Defecto genético **autosómico recesivo** en el cromosoma 1.
• Afecta la generación de **ATP**, alterando el mantenimiento de agua y potasio intracelular.
• Aumenta la rigidez de los hematíes y reduce su vida media.

Anemias Arregenerativas o Centrales

Las **anemias arregenerativas** son aquellas cuyo mecanismo de producción es de origen **medular** y se traduce en un **fallo de la eritropoyesis**.

• Desaparición o alteración de la maduración de las células madre y/o progenitoras, que origina una **insuficiencia medular**.
• Déficit de factores y moléculas imprescindibles para la eritropoyesis (**anemias carenciales**).
• Invasión de la médula ósea por células que desplazan y reemplazan a las células eritropoyéticas.
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