Factores que Inciden en la Estimulación de Receptores Tipo Terminaciones Libres (Nociceptores)

• Inflamación: K+, Prostaglandinas (PG), Histamina, Bradicininas y citoquinas.
• Isquemia/Hipoxia: H+, K+
• Lesiones: Sustancia P, Glutamato.
• Estímulos Físicos: Temperatura (frío y calor) y Presión.
• Agentes Químicos.

Clasificación del Dolor

• Agudo y Crónico.
• Nociceptivo.
• Neuropático.
• Referido.
• Fantasma.

Regulación de las Vías del Dolor

• Hipotálamo
• Mesencéfalo
• Sustancia Reticular
• Núcleos del Rafe

Este es el fundamento del uso de antidepresivos como coadyuvantes. Neurotransmisores (NT) como la Norepinefrina (NE), la Serotonina (5-HT) y las Encefalinas estimulan receptores presinápticos de la primera neurona de la vía del dolor. Con los antidepresivos, se evita la recaptura por parte de las neuronas, aumentando la probabilidad de que estos NT interactúen con su receptor.

Dolor Visceral

• Mal localizado.
• Náuseas, vómitos.
• Hiper/hipotensión.
• Alteración de la frecuencia cardiaca.

Dolor Neuropático

Es un dolor derivado del daño en la neurona y no en alguna zona del cuerpo.

Clasificación del Dolor Neuropático según donde se Produzca la Lesión

Factores Etiológicos del Dolor Neuropático

• Alcoholismo
• Enfermedades Autoinmunes
• Traumatismos
• Isquemias
• Quimioterapia
• Desnutrición
• Toxinas
• Herpes Zóster
• Diabetes Mellitus

Estrategias Farmacológicas para el Dolor Neuropático

• AINEs: Paracetamol, Diclofenaco, Ketorolaco, Clonixinato de lisina, etc.
• Opioides: Tramadol, Codeína, Morfina, Fentanilo, Petidina, etc.
• Anticonvulsivantes: Carbamazepina, Fenitoína.
• Antidepresivos: Amitriptilina, Imipramina, Citalopram, Fluoxetina, etc.
• Antagonistas del NMDA: Ketamina.
• Anestésicos Locales: Bupivacaína.
• Inhibidores de Canales de Ca2+: Gabapentina, Pregabalina.
• Vigabatrina
• Clonidina
• Otros

Estrategias Farmacológicas para el Dolor Fantasma

Ketamina

Inhibidor del receptor de glutamato tipo NMDA. Precaución: Presenta efectos de disociación cognitiva.

Naloxona

Antídoto de la sobredosis de opioides. Vía I.V. 5-10 µg/Kg cada 3 min hasta 2 mg. Inhibidor de los receptores μ y δ.

Morfina

Acciones Terapéuticas

Analgesia, anestesia, antitusivo, cuadros diarreicos, regulación del ritmo respiratorio.

Edema Agudo de Pulmón

La morfina a dosis habituales disminuye la precarga y la postcarga, aliviando la congestión pulmonar y cardiaca; al mismo tiempo que reduce la sensación agobiante de la falta de aire.

A Nivel Hormonal

• Aumenta la secreción de ACTH, GH, prolactina, MSH y ADH.
• Disminuye la secreción de TSH, LH y FSH.

A Nivel del Centro Respiratorio

Actúa sobre receptores de neuronas de los núcleos bulbo-protuberanciales (centro respiratorio). Ante la estimulación con morfina, se afecta más la frecuencia que la amplitud. Provoca disminución de la sensibilidad del centro respiratorio al CO2 y a la hipoxemia. Se observa acidosis respiratoria. Aumenta la probabilidad de broncoconstricción por aumento del tono vagal y liberación de histamina.

Miosis

Acción desinhibitoria sobre el núcleo de Edinger-Westphal (oculomotor). Se contrarresta con atropina.

Náuseas y Vómitos

Activación de la zona quimiorreceptora del área postrema. Se contrarresta con algún neuroléptico inhibidor del receptor 5-HT3.

Otros Efectos

Bradicardia de origen vagal, vasodilatación cerebral, hipertonía muscular, constipación, retención urinaria, hipotermia.

Petidina

Es más lipofílica que la morfina, por lo que su acción es más rápida, pero con menor tiempo de duración. Presenta metabolismo hepático, generando un metabolito, la norpetidina.

Efectos a Altas Dosis

• Cardiotóxica: Arritmias ventriculares.
• Neurotóxica: Excitación con sequedad de boca, agitación, aumento de la actividad muscular, temblor muscular y sacudidas, delirio con desorientación, crisis convulsiva.

Presenta propiedades anticolinérgicas que se expresan con taquicardias. No provoca miosis tan intensa. Presenta mayor grado de hipotensión.

Fentanilo

(50-150 veces más potente que la morfina). Por vía IV alcanza el SNC, se devuelve al plasma, se deposita en el tejido adiposo y muscular.

Características Farmacocinéticas

• Presenta muy alta lipofilicidad.
• Inicio de la acción: 4 min.
• Duración: 30 min.

Presenta escasa cardiotoxicidad. La falla hepática no modifica su farmacocinética.

Codeína

Analgesia media a moderada (50% de biodisponibilidad, es decir, logra llegar al plasma la mitad de la dosis ingerida).

Farmacodinamia

Presenta menor actividad por receptor μ, lo que se manifiesta con un menor efecto analgésico. Presenta propiedades antitusivas. Pueden observarse náuseas/vómitos, mareos, estreñimiento.

Tramadol

Analgesia media a moderada. Acción sobre receptor μ. Disminuye la recaptura de Norepinefrina (NA) y Serotonina (5-HT).

Metadona

Ligeramente más potente que la morfina por vía oral (90% de biodisponibilidad).

Farmacodinamia

Agonista receptor μ, Antagonista receptor NMDA.

Duración y Acumulación

• Su duración analgésica inicial es de 4-6 horas, con una vida media (t1/2) de 18 horas.
• En tratamientos crónicos se acumula, lo que disminuye la frecuencia de administración. En estas condiciones, su duración analgésica es de 6-12 horas, con una t1/2 de 48 horas.

Indicación Terapéutica

Analgesia y rehabilitación por drogadicción (morfina, heroína u otro opiáceo).

Fisiopatología de la Inflamación

Fase Vascular

• Liberación de Histamina desde la célula cebada y activación del receptor H1 del endotelio.
• Inicio de la fenestración.
• Salida de proteínas (albúmina, Igs y complemento) y formación de edema.
• Opsonización de bacterias y neutralización de virus.
• Éstasis del flujo sanguíneo por aumento de la viscosidad.

Fase Celular

• Activación del macrófago por parte de células necróticas y bacterias opsonizadas.
• Producción de interleuquinas por parte del macrófago.
• La IL-1 activa receptores presentes en el endotelio y leucocitos (neutrófilos).
• Expresión de selectinas en el endotelio y activación de integrinas de alta afinidad en los neutrófilos.
• Adhesión de neutrófilos al endotelio y extravasación de los mismos.
• Producción de PG y LT por parte de los neutrófilos y potenciación de la fenestración del endotelio.

Esquema de la Producción de Prostaglandinas (PG)

Reacciones Adversas Comunes (RAM) de los AINEs

• Hipertensión arterial.
• Gastritis.
• Úlcera gastroduodenal.
• Broncoespasmo.
• Prolongación del trabajo de parto.
• Tendencia a la hemorragia.

Terapia con Anticuerpos en Inflamación

Mediante anticuerpos de diferentes tipos, se busca neutralizar proteínas relacionadas con el proceso inflamatorio:

• Selectinas
• Integrinas
• Citoquinas
• Interleuquinas (ILs)

Efectos de las Hormonas Corticales y Glucocorticoides

Efectos de la Ausencia Completa de Hormonas Corticales

• ↓ Volemia
• ↓ Contractilidad cardiaca, ↓ Gasto Cardiaco (GC), ↓ Presión Arterial (P° Arterial)
• ↑ Eliminación de Na+ en la orina.
• ↓ [Na+] plasmático y ↑ [K+] plasmático
• Se produce una depleción del glicógeno hepático y muscular.
• ↓ Glicemia
• ↓ Masa conjuntiva (tejido conectivo) y muscular.
• ↓ Nitrógeno no proteico en la orina.
• No se concentra o se diluye la orina.

Efectos de Dosis Excesivas de Glucocorticoides

• ↑ Volemia.
• ↑ [Na+] plasmático y ↓ [K+] plasmático.
• ↑ Presión Arterial (P° Arterial).
• ↑ Glicógeno en hígado y músculo.
• ↑ Glicemia.
• ↓ Masa conjuntiva y muscular.
• ↑ Nitrógeno no proteico en la orina.
• ↓ Respuesta inflamatoria y algunas manifestaciones de la respuesta inmunitaria.

Acciones Metabólicas

• Incrementan la glicemia.
• Aumentan el apetito.
• Aumentan la secreción de insulina.
• Redistribuyen grasa: desde la parte inferior a la parte superior.

Acciones Hidroelectrolíticas

• Aumentan la Velocidad de Filtración Glomerular (VFG).
• Aumentan el flujo sanguíneo renal.

Acciones Cardiovasculares

• Aumentan la volemia.
• Aumentan la HTA (aumentan la postcarga).
• Aumentan la respuesta cardiaca y vascular a las Norepinefrinas (NA) (Up-regulation de los receptores beta 1 y alfa 1 adrenérgicos).

Acciones Musculoesqueléticas

• Disminuyen la masa muscular.
• Disminuyen la perfusión sanguínea muscular.

Acciones Óseas

• Disminuyen la absorción de calcio intestinal.
• Aumentan la excreción de calcio renal.
• Aumentan la secreción de PTH.
• Disminuyen la secreción de IGF-1.
• Aumentan la secreción de LRANK por parte del osteoblasto para estimular al osteoclasto.

Acciones sobre el SNC

• Euforia.
• Insomnio.
• Intranquilidad.
• Hiperactividad motora.
• Ansiedad/depresión.
• Reacciones psicóticas.
• Mejoran el ánimo.

Acciones sobre Otras Hormonas

• A altas dosis (o por acumulación por uso crónico) disminuyen la secreción de GH.
• Inhiben la acción de condrocitos, afectando el crecimiento.
• Disminuyen la secreción de TSH en respuesta a TRH.
• Disminuyen la liberación de T3/T4 en respuesta a TSH.
• Disminuyen la secreción de FSH/LH en respuesta a GnRH.
• Disminuyen la actividad de la 5´-desyodinasa.
• Aumentan la síntesis de adrenalina en la médula suprarrenal.

Acciones Antiinflamatorias e Inmunodepresoras

Los glucocorticoides son los antiinflamatorios más efectivos. Inhiben factores de transcripción para algunos genes y activan factores de transcripción para otros. Inhiben la expresión de interleuquinas. A nivel de los fibroblastos, inhiben la cicatrización al disminuir la expresión del gen COL7A1 que expresa al colágeno VII.

Reacciones Adversas (RAM) de los Glucocorticoides

Se derivan de las acciones fisiológicas del cortisol.

• Inmunosupresión.
• Pérdida de masa muscular.
• Osteoporosis.
• Disminución del tejido conjuntivo, adelgazamiento de la piel.
• Cambios de personalidad.
• Aumento del apetito.
• Redistribución de tejido adiposo.
• Hiperglicemia y dislipidemias.

Terapia con Antihistamínicos

Antihistamínicos de Primera Generación

• Clorfeniramina
• Hidroxicina
• Meclizina

Presentan gran paso a través de la Barrera Hematoencefálica (BHE). En el SNC producen sedación. Presentan marcadas propiedades anticolinérgicas.

Etiquetas: AINEs, dolor, Farmacología, glucocorticoides, inflamación, neuropático, nocicepción, opioides