Farmacodinamia: Principios Fundamentales

La farmacodinamia es la rama de la farmacología encargada de estudiar los mecanismos de acción y los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos en el organismo.

Las acciones farmacológicas se llevan a cabo mediante la interacción del fármaco y sus receptores.

“Los fármacos no crean efectos ni funciones nuevas, tan solo modulan las funciones fisiológicas intrínsecas de una célula, tejido u órgano.”

Relación Dosis-Respuesta

La relación dosis-respuesta es una dinámica cuantificable que describe la relación entre la dosis (concentración) del fármaco y la respuesta del organismo, dependiente de la unión fármaco-receptor. La respuesta de un fármaco se ve reflejada en la concentración de receptores unidos a dicho fármaco.

Interacciones Fármaco-Receptor

El fármaco ocasiona una acción y un efecto en base a su unión a los receptores. A su vez, la acción y el efecto solo se desencadenarán en base a la afinidad del fármaco por el estado del receptor (activo o inactivo).

Acción Farmacológica

La acción se refiere a las modificaciones en las funciones de los receptores (local o sistémica, reversible o irreversible, depresora o estimulante).

• Acción local: Se produce en el sitio de aplicación directa, sin ingreso a la circulación.
• Acción sistémica: El fármaco es absorbido a la circulación para llegar a la célula diana.
• Acción reversible: Depende de la presencia continua del fármaco; el fármaco puede liberarse y el receptor puede volver a su estado original.
• Acción irreversible: Implica una unión muy fuerte fármaco-receptor, lo que evita su separación y perpetúa la acción del fármaco.

Efecto Farmacológico

El efecto es la manifestación de la acción del fármaco, pudiendo ser:

• Efecto terapéutico: Modifica el curso de la enfermedad para desencadenar su efecto normal, restableciendo la función normal del organismo.
• Efecto colateral: Efectos indeseables que no favorecen o empeoran el curso de la enfermedad, apareciendo tras la administración del medicamento.

El efecto sucede en el órgano en el que se produce la acción, cuyo efecto se mide y se designa como “efector”. Por lo tanto, el órgano/célula blanco/diana es el componente orgánico con los receptores específicos para el fármaco, permitiéndole realizar cambios físico-químicos al modificar el curso para desencadenar su efecto.

Clasificación de Fármacos según su Estructura

Clasificación de Fármacos según el Efecto Fisiológico

Tipos de Receptores

El fármaco se encuentra en contacto continuo con miles de células y, sin embargo, no interactúa con ellas, ya que solo lo hará con aquellas que presenten los receptores específicos.

La función de los receptores consiste en la unión al ligando apropiado y la consecuente propagación de su señal reguladora en la célula blanco.

Familias de Receptores

Regulación de los Receptores

Los receptores están sujetos a controles homeostáticos como:

1. La retroalimentación de su síntesis y degradación.
2. Modificación covalente.
3. Vínculo con otras proteínas reguladoras.
4. Cambio de lugar intracelular.

La constante activación de los receptores disminuye la producción y expresión de estos para mantener una constante de activación a la baja, fenómeno conocido como desensibilización.

La baja activación de estos receptores causa un aumento en la expresión celular de los mismos, para mantener una mayor respuesta a favor de una menor concentración de agonistas.

Ciencias Auxiliares en el Estudio Farmacodinámico

Otras ciencias que ayudan al estudio farmacodinámico son la Farmacocinética y la Farmacometría.

• Farmacocinética: Estudia los mecanismos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos.
• Farmacometría: Analiza y cuantifica los efectos de un fármaco y estudia los efectos de los fármacos a distintas dosis.

Agonismo: Activación de Receptores

El agonismo se refiere a la unión de una sustancia a un receptor, generando un estímulo que dará una respuesta biológica. Los agonistas modulan respuestas fisiológicas preexistentes, amplificando su velocidad o magnitud, a través de la interacción fármaco-receptor.

Los agonistas son fármacos que se unen a receptores y mimetizan los efectos reguladores de los compuestos endógenos o señalizadores.

Tipos de Agonistas

• Agonista Primario: Se une al mismo sitio de reconocimiento que el ligando endógeno, generando una respuesta máxima.
• Agonista Parcial: Se une al mismo sitio de reconocimiento que el ligando endógeno. Es capaz de bloquear a los agonistas primarios y produce una respuesta de eficacia parcial.
  Ej. La buprenorfina suprime la respiración por unión a receptores opiáceos. Si los receptores se activan con demasiada fuerza, la respiración se detiene.
• Agonista Alostérico: Se une a una región diferente del receptor, potenciando o disminuyendo la acción del ligando endógeno.
• Agonista Inverso: Ejerce una acción opuesta a la del agonista primario.
  Ej. En el sistema GABA, el diazepam potencia la acción, mientras que el β-carbolino la reduce.

Conceptos Clave en Agonismo

• Afinidad: Fuerza de interacción medicamento-receptor.
• Efecto Farmacológico: Proporcional al número de receptores ocupados por un ligando.
• Teoría Ocupacional: Mayor dosis favorece la unión fármaco-receptor.

Si un solo tipo de receptor se expresa en pocas células, se observa una gran especificidad. Si los receptores se expresan profusamente por todo el cuerpo, se producen efectos generalizados, lo que contribuye a diversos efectos adversos por interacciones “fuera de la molécula efectora”.

Mecanismo de Acción

La unión a un receptor provoca cambios conformacionales en la proteína, lo que desencadena una respuesta farmacológica.

Receptores Adrenérgicos

• Beta1: Corazón y riñón → Cronotropismo positivo o aumento de renina.
• Beta2: Pulmón, músculo cardíaco y liso → Dilatación.
• Beta3: Adipocitos y corazón → Lipólisis.

Receptores Noradrenérgicos

• Alfa1: Músculo liso → Vasoconstricción, contracciones, secreciones.
• Alfa2: (No se especifica acción en el texto original, se mantiene como está).

Receptores Colinérgicos Muscarínicos

• M1: (No se especifica acción en el texto original, se mantiene como está).
• M2: Cronotropismo negativo.

Receptores GABA

Inhibidor del SNC.

• A: SNC
• B: SNC
• C: (No se especifica acción en el texto original, se mantiene como está).

Receptores Dopaminérgicos

• Del 1 al 5.

Antagonismo: Bloqueo de la Acción Farmacológica

El antagonismo en farmacología se refiere a la interacción entre dos fármacos o entre un fármaco y una molécula endógena, donde la acción de uno inhibe parcial o totalmente el efecto del otro. Este fenómeno puede ocurrir a diferentes niveles, como en los receptores, la señalización intracelular o la respuesta fisiológica.

Tipos de Antagonismo

1. Antagonismo Farmacodinámico:
   • Competitivo:
     • Reversible: Ocurre cuando un antagonista y un agonista compiten por el mismo sitio de unión en el receptor. Este tipo de antagonismo puede superarse aumentando la concentración del agonista, desplazando así al antagonista del sitio de unión.
     • Irreversible: En este caso, el antagonista se une de manera covalente al receptor, impidiendo permanentemente la unión del agonista. Aumentar la concentración del agonista no revertirá este tipo de antagonismo.
   • No Competitivo: El antagonista se une a un sitio diferente al del agonista en el receptor o interfiere en la vía de señalización, reduciendo la eficacia del agonista. Este tipo de antagonismo no puede superarse aumentando la concentración del agonista.
2. Antagonismo Farmacocinético: Ocurre cuando un fármaco altera la absorción, distribución, metabolismo o excreción de otro, reduciendo su concentración y, por ende, su efecto.
3. Antagonismo Fisiológico (Funcional): Se produce cuando dos fármacos inducen efectos opuestos actuando en diferentes receptores o vías, contrarrestando mutuamente sus acciones.
4. Antagonismo Químico: Implica una interacción directa entre dos fármacos que resulta en la inactivación de uno de ellos, sin la participación de receptores.

Farmacología Molecular: Interacciones a Nivel Celular

La Farmacología Molecular es una rama de la farmacología que estudia la relación entre la estructura química de agentes activos y el mecanismo molecular del efecto farmacodinámico de estos en las células de un organismo.

Interacción Fármaco-Receptor

Un receptor farmacológico es una molécula con la que el principio activo del medicamento interactúa, ocasionando una modificación biológica de la célula.

La formación del complejo fármaco-receptor depende de la estructura molecular de ambos, lo que conlleva a la integración de los componentes que conforman el farmacóforo (que da al agente activo su capacidad para activar un receptor, induciendo un efecto biológico), formando un sitio activo (cuyos componentes definen las propiedades físico-químicas que los farmacóforos requieren).

Receptores

Los receptores se encuentran en la membrana plasmática, el citosol y las membranas de organelos celulares. Son proteínas celulares (canales iónicos, enzimas, transportadoras y receptores fisiológicos).

Canales Iónicos

Un canal iónico es una proteína transmembranal que permite el paso de iones. Funcionan en base al gradiente electroquímico y de concentración.

Pueden ser:

• Receptor-dependientes: Activados por ligando endógeno.
• Voltaje-dependientes: Activados por despolarización.
• Mecanosensibles: Activados por tracción mecánica.
• Termosensibles: Activados por la temperatura.

Mecanismos de Alteración de la Función por Fármacos

• Unión a la proteína del canal en un lugar ortostérico o alostérico.
  Ej. Acción de anestésicos locales sobre el canal de Na⁺, que lo tapona físicamente.
  Ej. Fármacos que se unen a lugares alostéricos: tranquilizantes benzodiacepínicos, vasodilatadores dihidropiridinas, sulfonilureas.
• Interacción indirecta, donde participan proteínas G y otros intermediarios.
• Alteración a nivel de expresión de canales iónicos.
  Ej. Gabapentina.

Tipos de Canales Iónicos

Activados por Ligando

• Receptores GABA: Para iones Cl^–. Sitios moduladores: receptor de benzodiacepinas, sitios de unión de barbitúricos, neuroesteroides y anestésicos generales, y fármacos que bloquean el canal (picrotoxina).
• Glicina: Iones Cl^–, predominante en la médula espinal. Principal ligando exógeno: estricnina, actúa como antagonista competitivo y estimulante del SNC.
• Nicotínicos de Ach: Tres categorías: Musculares (placa motora), Ganglionares (ganglios autónomos), Neuronales (SNC).
• 5-HT3: Antagonistas: ondansetrón, granisetrón y tropisetrón (antieméticos), especialmente en pacientes oncológicos.
• Glutamato:
  • NMDA (permeables a iones Ca²⁺): Cinco sitios moduladores. Unión a glicina. Unión a poliaminas que facilitan la apertura del canal. Unión al Mg²⁺ (bloquea el canal). Unión al Zn²⁺ (bloquea la conducción). Unión a fármacos bloqueantes (ketamina, fenciclidina o MK-801).
  • No NMDA: No muy permeables a Ca²⁺.
• Purinérgicos P2X: Na⁺, K⁺ y Ca²⁺. ATP es un neurotransmisor en sinapsis neuronales y neuromusculares, con papel en procesos nociceptivos y regulación autonómica de la musculatura visceral. La activación de P2X interviene con estas acciones. Antagonistas de receptores P2X1, P2X3 y P2X7 son tratamientos para el dolor, tos crónica y enfermedades neurodegenerativas.

Activados por Voltaje

• Canales de K⁺: Fármacos bloqueadores: tetraetilamonio y 4-aminopiridina, dendrotoxinas. Bloqueadores antiarrítmicos: amiodarona, sotalol, dronedarona, etc. Fármacos activadores: retigabina, ezogabina (tratamiento de epilepsia, dolor neuropático y depresión).
• Canales de Ca²⁺:
  • Alto Umbral:
    • Tipo L: Estímulo-contracción del músculo esquelético, cardíaco y liso. Bloqueadores: dihidropiridinas, bencilalquilaminas y benzotiazepinas.
    • Tipo no L: Fármacos que actúan sobre estos: ziconotida (tratamiento de dolor neuropático), gabapentina y pregabalina (efecto analgésico y anticonvulsionante).
  • Bajo Umbral:
    • Bloqueantes de canales T: TTA-P2, ACT-709478, Z944 (tratamiento de epilepsia, insomnio y dolor crónico).
• Canales de Na⁺: Fármacos moduladores se unen a la subunidad alfa.
  • Bloqueantes de conducción: TTX, asxiotoxina, μ-conotoxinas de caracoles marinos.
  • Activación: Veratridina, beta-toxinas de Escorpión.
  • Retrasadores de la activación: alfa-toxina de escorpión, delta-conotoxinas de caracoles marinos, toxinas de anémonas marinas.
  • Fármacos de amplia utilización clínica: anestésicos locales (lidocaína, bupivacaína), antiarrítmicos clase I (disopiramida, lidocaína, flecainida) y antiepilépticos (fenitoína, lamotrigina).

Enzimas

Algunos medicamentos inhiben reacciones enzimáticas, ocasionando una acumulación de sustratos o reducción de metabolitos, creando efectos reversibles (competitivos o no competitivos) y no reversibles.

• Inhibidores de Síntesis del Ácido Úrico: El ácido úrico es producto de la oxidación de la hipoxantina por acción de la xantino oxidasa, inhibida por fármacos como alopurinol y febuxostat.
• Inhibición de Ciclooxigenasa: Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) producen efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos por la inhibición de la COX, lo que lleva a la inhibición de prostaglandinas.
• Inhibición de la Tromboxano-Sintetasa: Los antiagregantes plaquetarios (como la aspirina) inhiben la síntesis de Tromboxano A2 (TXA2). El dazoxiben la inhibe bloqueando la formación de TXA2.
• Inhibidores de Hormonas Tiroideas: El metamizol, carbimazol y propiltiouracilo inhiben la peroxidasa tiroidea (enzima necesaria para la oxidación de yoduro a yodo, esencial en la síntesis de tiroxina y triyodotironina).
• Estrógenos: Anastrozol, exemestano o letrozol (tratamiento para cáncer de mama hormonodependientes postmenopáusico) inhiben los estrógenos al inhibir la aromatasa.
• Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA): Captopril, zofenopril, enalapril o ramipril aumentan la bradicinina y disminuyen la Angiotensina II.

Transportadores

Permiten el paso de iones y moléculas orgánicas.

• Unitransportadores: Una molécula a favor del gradiente (ej. GLUT1).
  Las sulfonilureas y biguanidas afectan el transporte de glucosa por modulación de la expresión de GLUT.
• Cotransportadores: Catalizan el movimiento en la misma dirección de un soluto en contra del gradiente de concentración.
• Antitransportadores: Los solutos se transfieren en direcciones contrarias.

Receptores Fisiológicos

Actúan por mecanismos catalíticos y amplifican señales bioquímicas, siendo buenos receptores diana. Fijan el ligando adecuado y distribuyen su señal reguladora al interior de la célula.

Familias de Receptores Fisiológicos

Acoplados a Proteínas G (Metabotrópicos)

Estructura:

• Región Extracelular: Tres bucles (EL1, EL2, EL3) y el extremo N-terminal.
• Región Transmembrana: Siete hélices hidrófobas.
• Región Intracelular: Tres bucles hidrófilos (IL1, IL2, IL3), hélice anfipática y extremo C-terminal.

Los RAPG (Receptores Acoplados a Proteínas G) activados por un agente bioactivo activan y reconocen más de una proteína G.

Clasificación de Proteínas G según su Estímulo:

• Gq: Activan la fosfolipasa C-beta, hidrolizando el enlace fosfatidilinositol 1-2,5 bifosfato, lo que genera segundos mensajeros: Diacilglicerol (DAG) + Calcio (activación de proteína cinasa dependiente de Ca²⁺) e Inositol 1,4,5-trifosfato (unión al RE, liberación de Ca²⁺, activación de calmodulina).
• Gs: Estimuladora de la actividad sobre la adenilato ciclasa, que cataliza la desfosforilación de ATP a AMP cíclico. El AMP cíclico se une a regiones reguladoras de la proteína cinasa A (PKA), liberando subunidades catalíticas de la PKA que fosforilan sustratos.
• Gi: Inhibidora de la adenilato ciclasa y la cascada de AMP cíclico, además de disminuir la entrada de Ca²⁺. Las subunidades βγ se unen, abriendo canales de K⁺ y causando su salida, lo que estabiliza la polarización de membrana.

Factores Nucleares

Se encuentran en el citosol y el núcleo celular.

La formación del complejo fármaco-receptor modifica el receptor, causando su asociación al ADN cromosomal y, por ende, la modificación de la síntesis de proteínas de dichos genes.

Ej. Receptores ligados a cinasas: actividad de tirosina cinasa (RTK), agrupan receptores tipo Toll y de factores de crecimiento, receptores serina/treonina cinasas, receptores de citocinas y receptores ligados a guanilato ciclasa.

Farmacometría: Cuantificación de Efectos Farmacológicos

La farmacometría se encarga de cuantificar la acción de los fármacos y evaluar sus efectos en los sistemas biológicos.

Su objetivo es establecer relaciones entre la dosis de un fármaco, su concentración y la respuesta terapéutica o tóxica, permitiendo diseñar regímenes de dosificación más efectivos y seguros.

Relación Dosis-Respuesta

La magnitud de la respuesta varía con la dosis administrada.

La curva dosis-respuesta es una gráfica representativa de la relación entre la dosis y el efecto producido.

• Curvas Cuantales: Estudian el efecto de “todo o nada”. Se refieren a la dosis umbral que producirá un efecto de la misma magnitud, sin relación al tamaño de la dosis (presencia o ausencia). Es cualitativa, ya que analiza variables que se presentan en la población expuesta bajo una dosis determinada.
• Curvas Graduales: Son elaboradas en un solo individuo, administrando dosis crecientes hasta alcanzar la respuesta máxima. Son útiles para la presión arterial (PA) o la frecuencia cardíaca (FC).

• Dosis Supraterapéutica: Produce un efecto tóxico.
• Dosis Subterapéutica: No produce efecto.

Interacciones Farmacológicas

La farmacometría evalúa el tipo de interacciones entre dos o más fármacos.

• Indiferencia Farmacológica: Al administrar el Fármaco B en presencia del Fármaco A, no se modifica la respuesta obtenida solo con el Fármaco A.
• Sinergismos: Al administrar el Fármaco B en presencia del Fármaco A, la respuesta es mayor con A+B.
  • De Adición: Si se suman los efectos.
  • De Potenciación: Si se multiplican los efectos individuales.
• Antagonismos: La respuesta del Fármaco A disminuye en presencia del Fármaco B.
  • Competitivo: Las moléculas del Fármaco A y B compiten por un mismo receptor.
    • Reversible: Mediante enlaces o interacciones químicas débiles como: puentes de hidrógeno, fuerzas de van der Waals, interacciones hidrofóbicas.
    • Irreversible: Mediante enlaces químicos fuertes como los covalentes. Posee una vida media muy prolongada. No se permite la interacción del agonista con el receptor y, por más que se incremente la dosis del agonista, no se puede recuperar el mismo efecto máximo.
  • No Competitivo: El agonista se ve inhibido por el antagonista.
  • Funcional: Producido por dos agonistas que actúan sobre receptores distintos en un mismo órgano, con la misma función pero en sentidos opuestos.
    Ej. Adrenalina con acetilcolina. En el corazón, la adrenalina estimula el receptor β1, que aumenta la FC, y la acetilcolina estimula el muscarínico, que disminuye la FC.
  • Fisiológico: Dos sustancias que actúan sobre tejidos distintos en órganos distintos, pero influyen sobre una misma función en sentido opuesto.
    Ej. Noradrenalina con un diurético. La noradrenalina actúa sobre el músculo liso del aparato circulatorio y causa vasoconstricción, que aumenta la PA. El diurético actúa sobre el tejido epitelial del aparato urinario, que aumenta la excreción de Na⁺ y H₂O y reduce la PA.

Constante de Afinidad: Potencia y Eficacia Farmacológica

¿Cómo se define la potencia de un fármaco?

Como la cantidad de fármaco que se necesita para producir un efecto determinado.

¿Qué se debe considerar para poder determinar la potencia?

La afinidad y la eficacia.

¿Cómo se define la afinidad?

Es la capacidad de unión o fijación de un fármaco al receptor.

¿Cómo se define la eficacia?

Se refiere a la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir.

Un complejo fármaco-receptor puede ser de alta, media o baja afinidad.

Un complejo de alta afinidad se refiere a un mayor tiempo de adherencia del fármaco al receptor, pues tiene un menor grado de disociación.

El equilibrio entre la formación y la disociación del complejo está determinado por dos constantes:

• K_on: Velocidad de asociación (formación).
• K_off: Velocidad de disociación (ruptura).

• Complejo de alta afinidad: K_on grande, K_off pequeño.
• Complejo de baja afinidad: K_on pequeño, K_off grande.

El punto en el que la tasa de unión al fármaco es igual a la tasa de disociación se denomina K_d.

Regla General de los Receptores:

• Si la concentración del fármaco es igual a K_d, el 50% de los receptores están ocupados.
• Si la concentración del fármaco es mucho mayor a K_d, casi todos los receptores estarán ocupados.
• Si la concentración del fármaco es menor a K_d, menos del 50% de los receptores están ocupados.

Farmacosología: Reacciones Indeseables a Fármacos

La Farmacosología es la rama de la farmacología que estudia las reacciones indeseables de los fármacos, incluso con una administración adecuada.

Los efectos derivados del fármaco son:

• Efecto principal: Disminución de la molestia mediante la modificación de funciones biológicas.

Y tendremos efectos indeseables: Reacciones no deseadas tras la administración de un fármaco.

Clasificación de Efectos Indeseables

• Efecto Secundario vs. Efecto Colateral vs. Reacción Adversa a un Medicamento (RAM):
  1. Efecto Secundario: Consecuencia indirecta de la acción farmacológica principal, pero no forma parte de ella. Ejemplo: la diarrea asociada con la alteración de la flora bacteriana, producto de un tratamiento antibiótico.
  2. Efecto Colateral: Es un efecto indeseable que surge de forma inherente a la acción farmacológica del medicamento, pero no impide su uso. Ejemplo: somnolencia por antihistamínicos.
  3. Reacción Adversa a un Medicamento (RAM): Cualquier efecto nocivo o indeseado que ocurre tras la administración de un fármaco a dosis normales, pudiendo ser leve, moderado o grave. Ejemplo: un paciente con tratamiento antihipertensivo siente mareo o aturdimiento si el fármaco disminuye demasiado la tensión arterial.

Efectos por Tolerancia o Intolerancia

También habrá efectos a partir de la intolerancia o tolerancia del fármaco:

1. Tolerancia: Es la disminución de la sensibilidad del organismo a la respuesta farmacológica.
2. Intolerancia: Personas con un umbral más bajo para los efectos farmacológicos normales de un medicamento.

Reacciones Basadas en Otros Factores

• Sobredosificación: Intensidad en la que se producen los efectos farmacológicos debido a una mayor concentración del fármaco.
  1. Aguda: Efecto antes de las 24 horas post-exposición.
  2. Crónica: Tras la exposición prolongada a dosis bajas del tóxico.
• Hiperreactividad: Mayor respuesta a un fármaco en comparación con la mayoría de los individuos.
• Por factores genéticos, estudiados por la Farmacogenética: Estudio de factores genéticos que influyen en la variabilidad de la respuesta a los fármacos.
• Reacción Alérgica: Es una reacción inmunológica, producida por el carácter antigénico que adquiere un fármaco o sus metabolitos.
• Reacción Idiosincrásica: Respuesta anormal de un paciente a un fármaco con dosis normales.

Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)

Etiquetas: agonismo, antagonismo, farmacodinamia, Farmacología