Fundamentos de la Herencia Biológica

Herencia Epigenética

La herencia epigenética resulta de la transmisión de secuencias de información no-ADN a través de la meiosis o la mitosis. La información epigenética modula la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN.

El epigenoma es la información epigenética global de un organismo.

Tipos Principales de Información Epigenética:

1. Metilación de la citosina del ADN.
2. Impronta genética.
3. Modificación de histonas.

Terminología Genética Fundamental

• Fenotipo: Conjunto de características estructurales y funcionales de un individuo.
• Genotipo: Composición genética del individuo, que se plasma en el fenotipo mediante la traducción del código genético.
• Gen y Locus: Un gen es una porción de ADN que porta el código genético para la síntesis de una proteína específica. Ocupa un sitio específico, o locus, en un cromosoma.
• Alelos: Son las diversas variantes o formas alternativas de cada gen ubicadas en el mismo locus.

Homocigotos y Heterocigotos

Los genes autosómicos son bialélicos (un alelo procede del padre y el otro de la madre). En la mujer, los genes del cromosoma X también son bialélicos, mientras que en el varón, los genes ubicados en los cromosomas sexuales son monoalélicos (el alelo procede del padre o de la madre).

• Homocigoto: Cuando los dos alelos del gen son iguales.
• Heterocigoto: Cuando los dos alelos del gen son diferentes.

Haplotipo: Es un grupo de alelos ubicados en loci próximos de un pequeño segmento cromosómico que se heredan conjuntamente (p. ej., Sistema HLA).

Patología de la Herencia: Mutaciones y Polimorfismos

Se denomina mutación a cualquier variación estable de la secuencia de bases nitrogenadas del ADN (nuclear o mitocondrial) de un individuo, lo cual puede determinar alteraciones en su fenotipo.

Cuando una variación de la secuencia de bases del ADN está presente en más del 1% de la población, se habla de polimorfismo del ADN. Aunque los polimorfismos son mutaciones producidas durante la evolución, deben considerarse variantes de la normalidad que confieren diversidad fenotípica a la población general.

Tipos de Mutaciones (Clasificación General)

1. Mutación Genómica: Consiste en la ganancia o pérdida de cromosomas completos (cromosomopatías numéricas).
2. Mutación Cromosómica: Afecta la estructura visible de un cromosoma (cromosomopatías estructurales).
3. Mutación Génica: Es la alteración de un gen.

Estudio y Detección de Alteraciones Genéticas

Pruebas para el Estudio de las Cromosomopatías

• Citogenética Convencional: Valora las alteraciones cromosómicas mediante el estudio del cariotipo, que refleja el número, tamaño y forma de los cromosomas contenidos en una célula.
• Hibridación in situ Fluorescente (FISH): Consiste en la unión de un fragmento (sonda) de ADN marcado con un fluorocromo y el ADN diana del cromosoma.

Técnicas para la Detección de Mutaciones Génicas

Las pruebas para el estudio de las mutaciones génicas se llevan a cabo generalmente en el ADN obtenido de células nucleadas de sangre periférica.

Métodos Directos

• Secuenciación del ADN: Es el método directo para detectar la localización y el tipo de mutación génica, consistente en la lectura de todos los nucleótidos que componen el gen estudiado.

Métodos Indirectos

De entre las técnicas indirectas para la detección de mutaciones, destacamos:

• Digestión con Enzimas de Restricción.
• Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR): Sirve para generar múltiples copias (amplificación) de un fragmento específico de ADN.

La técnica más reciente para el estudio pormenorizado de mutaciones de un gen, para el genotipado (estudio de múltiples genes), e incluso para el estudio del transcriptoma, son los llamados microchips de ADN (microarrays).

Clasificación de las Alteraciones Genéticas

Cromosomopatías

Las cromosomopatías numéricas se deben a mutaciones genómicas.

Cromosomopatías Numéricas

• Aneuploidía: Pérdida o ganancia de algunos cromosomas, resultando un número no múltiplo de 23.
• Poliploidía: Existencia de copias adicionales de todos los cromosomas, resultando un número total que es múltiplo de 23.
• Mosaicismo: Coexistencia en un mismo individuo de, como mínimo, dos líneas celulares con dotación cromosómica distinta.

Cromosomopatías Estructurales

Las más típicas son:

• Deleción: Pérdida de fragmentos de cromosoma.
• Translocación: Reorganización de un cromosoma en la que se traslada un fragmento a otro lugar del mismo cromosoma o a otro cromosoma distinto.

Mutaciones Génicas Específicas

• Mutación Puntual: Se sustituye una base nitrogenada por otra.
  • Transición: Las bases intercambiadas son del mismo tipo (p. ej., cambio de una pirimidina por otra pirimidina).
  • Transversión: El cambio es de una purina por pirimidina, o viceversa.
• Deleción: Eliminación de uno o más nucleótidos en una secuencia de ADN.
• Inserción: Adición de uno o más nucleótidos en una secuencia de ADN.
• Repetición en Tándem: Repetición de un trinucleótido del ADN, lo que produce una expansión de la molécula del ácido nucleico.

Patrones de Herencia Genética

Herencia Autosómica Dominante

La presencia de un solo alelo del gen mutado en un autosoma es suficiente para que se manifieste la enfermedad. Por lo tanto, la enfermedad aparece en individuos heterocigotos (donde el alelo patológico domina al alelo normal).

Conceptos Asociados:

• Penetrancia Incompleta: Se refiere a la capacidad de un alelo mutado dominante para manifestarse en el fenotipo de un individuo heterocigoto.
• Expresividad Variable: El alelo mutado dominante puede determinar una expresión clínica más o menos florida de la enfermedad. Un tipo particular es la anticipación, donde las enfermedades tienden a hacerse más graves o a manifestarse a edades más tempranas a medida que se transmiten generacionalmente.

Herencia Autosómica Recesiva

La enfermedad solo se manifiesta cuando los dos alelos del gen están mutados. Los individuos heterocigotos para el alelo patológico, también llamados portadores, no se diferencian fenotípicamente de los homocigotos normales.

Herencia Autosómica Codominante

Determinados alelos se expresan por igual, sin que uno sea dominante y otro recesivo.

Herencia Ligada al Sexo

El gen mutado se localiza habitualmente en el cromosoma X. Lo más frecuente es la herencia recesiva, lo que implica que la mujer solo padecerá la enfermedad si es homocigota para el alelo mutado (una eventualidad rara).

Herencia Mitocondrial

Las mitocondrias poseen un genoma propio (ADNmt), cuyas mutaciones pueden causar enfermedades hereditarias.

Principios de la Herencia Mitocondrial:

• Solo la mujer es capaz de transmitir la enfermedad, ya que las mitocondrias del cigoto proceden únicamente del óvulo (el ADNmt de los espermatozoides se confina en la cola y se pierde en la fecundación).
• Todos los hijos e hijas de una mujer afectada heredan la mutación.
• Todos los hijos e hijas de un varón afectado son sanos.

Impronta o Huella Genómica

La impronta es la inactivación de la expresión de un gen, dependiendo de si este es heredado del padre o de la madre.

• Impronta Paterna: El alelo inactivado es el del padre; la enfermedad solo puede heredarse por vía materna.
• Impronta Materna: Ocurre lo contrario.

Herencia Poligénica y Multifactorial

• Rasgo Poligénico: Varios genes contribuyen al fenotipo.
• Rasgo Multifactorial: Es el resultado de una interacción entre genes mutados, factores ambientales y estilo de vida.

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