La Célula como Unidad de Salud y Enfermedad

Variaciones Genéticas en el Genoma

• Los polimorfismos pueden afectar la regulación génica, no solo las proteínas (predisposición a enfermedades).
• Cada humano tiene >99.5% del ADN idéntico.
• La variación individual es clave para la predisposición a enfermedades y la respuesta al ambiente.

Principales Formas de Variación Genética

1. Polimorfismos de Nucleótido Único (SNP).
2. Variaciones del Número de Copias (CNV).

Polimorfismos de Nucleótido Único (SNP)

• Cambios de un solo nucleótido.
• Ubicados en regiones codificantes y no codificantes (alteran la expresión génica).
• Hay aproximadamente 6 millones identificados en el genoma humano.
• Pueden ser:
  • Causales (afectan la función genética).
  • Neutros (útiles como marcadores).

Variaciones del Número de Copias (CNV)

• Grandes fragmentos de ADN duplicados o eliminados (1k a millones de pares de bases).
• Representan 5-24 millones de pares de bases (pb) de variación.
• El 50% afectan secuencias codificantes.
• Fuente importante de diversidad genética fenotípica.

Organización de la Cromatina y Epigenética

Todas las células tienen el mismo ADN, pero expresan genes de manera diferente, lo cual es regulado por factores epigenéticos.

Histonas y Nucleosomas

Nucleosomas

• Segmentos de ADN de 147 pb enrollados alrededor de proteínas histonas.
• Forman el complejo ADN-histona, similar a cuentas de un collar.
• Compactan 1.8 m de ADN en un núcleo de 7-8 µm.
• ADN + histona = cromatina.

Tipos de Cromatina

1. Eucromatina: Es laxa (abierta), realiza síntesis proteica, es codificante y transcripcionalmente activa.
2. Heterocromatina: Es compacta y transcripcionalmente inactiva.

Tipos de Heterocromatina

• Constitutiva: Es estructural.
• Facultativa: Dependiendo de ciertas condiciones, puede volverse eucromatina (codificante).

Diferencias entre Cromatinas

Dinámica de la Cromatina

Las histonas no son estáticas dentro del nucleosoma; se ven modificadas o reguladas por los complejos remodeladores. Los complejos remodeladores pueden exponer u ocultar los genes.

Modificaciones Epigenéticas de Histonas y ADN

Tipos de reacciones que pueden alterar las histonas:

• Metilación de Histonas: Puede activar o reprimir la transcripción, según el residuo metilado.
• Acetilación de Histonas: Asociada a que la cromatina se vuelva laxa (abierta), lo que incrementa la transcripción. Es reversible por HDAC (histonas desacetilasas).
• Fosforilación de Histonas: Puede activar o inactivar la transcripción, dependiendo del residuo.
• Metilación del ADN: Lleva al silenciamiento de los genes. Es responsable de la formación de la heterocromatina.

La metilación del ADN, junto con las histonas metiladas, estabiliza la heterocromatina. Proteínas específicas se unen al ADN y bloquean la transcripción (factores organizadores de cromatina).

Regulación Génica por ARN no Codificante y Edición Genética

MicroARN y ARN Largo No Codificante

Ambos funcionan como silenciadores de genes. Se transcriben, pero no se traducen. Regulan la expresión génica de forma clave en el desarrollo y las enfermedades.

Tipos principales de ARN no codificante:

• MicroARN (miARN): Cortos (22 nt).
• ARN Largo No Codificante (ARNlnc): >200 nt.

MicroARN (miARN)

• No codifican proteínas; modulan la traducción de ARNm.
• Mecanismo de silenciamiento postranscripcional conservado en eucariotas.
• En el genoma humano hay 6,000 genes de miARN que regulan >30% de los genes codificantes.
• Cada miARN puede regular múltiples genes, controlando redes de expresión.

ARN Pequeño de Interferencia (ARNpi)

• Sintéticos dirigidos a genes específicos.
• Usados en investigación y terapias experimentales para silenciamiento génico.

ARN Largo No Codificante (ARNlnc)

• Ejemplo: XIST, responsable de la inactivación del cromosoma X en mujeres.

Edición Genética: CRISPR/Cas9

• CRISPR: Secuencia de ADN que actúa como sistema inmune adaptativo en bacterias y arqueas.
• Cas9: Enzima nucleasa que corta ADN en sitios específicos.
• Importancia: Descubrimiento revolucionario en biología molecular que inició la edición génica de alta precisión.

Homeostasis y Compartimiento Celular

Utilidades de la Homeostasis Intracelular

1. Protección del entorno.
2. Adquisición de nutrientes.
3. Metabolismo y comunicación.
4. Movimiento celular.
5. Renovación de moléculas y organelos.
6. Generación de energía.

Compartimiento Celular: Organelos

A continuación, se describen los principales organelos que forman parte de la célula:

• Núcleo: De donde sale el ARNm que llega a los ribosomas (libres o asociados al Retículo Endoplasmático Rugoso).
• Lisosomas: Contienen enzimas digestivas para la fagocitosis de microbios.
• Peroxisomas: Sirven para el metabolismo de ácidos grasos de cadena larga y contienen la enzima peroxidasa, que elimina radicales libres (especies de oxígeno reactivas) responsables del envejecimiento.
• Mitocondria: Responsable de la producción de energía (fosforilación oxidativa), induce la apoptosis, participa en el ciclo de la urea y es un sitio integrador de múltiples rutas metabólicas. Es responsable de la termogénesis.
• Citoesqueleto: Otorga forma y estructura a las células y tejidos. Compuesto por tres tipos de proteínas: filamentos de actina, filamentos intermedios y microtúbulos.
• Centriolos: Ayudan a la formación del huso mitótico durante la división celular.
• Membrana Plasmática: Membrana semipermeable y selectiva. Las moléculas lipídicas u hormonas esteroideas pasan a través de ella sin necesidad de canales.

Clasificación de Organelos

Organelos con Membrana:

• Mitocondria.
• Núcleo.
• Retículo Endoplásmico.
• Aparato de Golgi.
• Lisosomas.
• Peroxisomas.

Organelos sin Membrana:

• Citoesqueleto.
• Centriolos.
• Flagelos.
• Cilios.
• Ribosomas.

Síntesis y Secreción de Proteínas

Las proteínas destinadas a secreción o membrana se ensamblan en:

• RER (Retículo Endoplasmático Rugoso): Síntesis de proteínas de secreción/membrana.
• Aparato de Golgi: Modificación y clasificación.
• REL (Retículo Endoplasmático Liso): Síntesis de esteroides y detoxificación.

Sistemas de Catabolismo Celular

• Proteasomas: Degradan proteínas citosólicas marcadas (ubiquitinadas). Participan en la presentación de antígenos.
• Lisosomas: Contienen enzimas hidrolíticas. Degradan macromoléculas y organelos senescentes (autofagia). Eliminan microbios fagocitados.
• Peroxisomas: Degradan ácidos grasos de cadena muy larga. Generan y neutralizan peróxido de hidrógeno.

Lípidos de la Membrana y Señalización

Fosfatidilinositol

• Puede fosforilarse, participando en la señalización intracelular.
• Al hidrolizarse, genera segundos mensajeros (DAG, IP3).
• Sirve como segundo mensajero.

Fosfatidilserina

• Normalmente se encuentra en la cara interna (carga negativa).
• Se expresa en la cara externa durante la apoptosis (señal de “cómeme”).
• Cofactor en la coagulación (plaquetas).

Glucolípidos y Esfingomielina

• Presentes en la cara extracelular.
• Los glicolípidos con azúcares complejos participan en la señalización e interacción celular.
• Tienen un papel en el reclutamiento de células inflamatorias y en la fecundación.

Eliminación de Desechos: Lisosomas y Proteasomas

Lisosomas

• Orgánulos rodeados de membrana con aproximadamente 40 hidrolasas ácidas.
• Enzimas activas a pH ≤5 (proteasas, nucleasas, lipasas, glucosidasas, etc.).
• Las enzimas se sintetizan en el RER y se marcan con manosa-6-fosfato (M6P) en el Golgi.

Función de los Lisosomas:

• Eliminación de organelos senescentes.
• Degradación de proteínas intracelulares.
• Conservación de la viabilidad en escasez de nutrientes (autofagia).

Proteasomas

• Degradan proteínas citosólicas marcadas por ubiquitina.

Ciclo Celular y Células Madre

Fases del Ciclo Celular

• G1 (Gap 1): Crecimiento y preparación.
• S (Síntesis): Replicación de ADN.
• G2 (Gap 2): Preparación final para la mitosis.
• M (Mitótica): Mitosis y citocinesis.
• Células fuera del ciclo: G0 (estado quiescente).

Reguladores del Ciclo Celular (CDKI)

• La familia CDKI (p21, p27 y p57) inhibe múltiples cinasas dependientes de ciclina.

Células Madre: Definición y Propiedades

Las células madre tienen doble capacidad:

• Autorrenovación: Producir más células madre.
• Diferenciación: Generar células y tejidos diferenciados.

• Las células madre totipotenciales, en etapas tempranas, pueden generar todos los tejidos del cuerpo.
• En el organismo adulto, reemplazan células dañadas y mantienen poblaciones celulares en los tejidos.

Etiquetas: célula, cromatina, epigenética, Genética, homeostasis, organelos, Variación Genética