Hormonas Tiroideas y sus Alteraciones

1. Reemplazo en hipoactividad tiroidea (hipotiroidismo)

Fármacos: Levotiroxina (LT4) y liotironina (LT3).

Mecanismo de acción: Actúan como agonistas completos de los receptores nucleares de hormonas tiroideas (TR-α y TR-β). Penetran la membrana celular para unirse a los elementos de respuesta en el ADN, induciendo la transcripción génica y elevando el metabolismo basal.

Levotiroxina (T4)

Tiene una vida media de 7 días, frente a 1 día de la T3. Esto permite la administración en dosis diarias y, si se omite una dosis, la concentración en estado estable amortigua la caída. El uso de T4 permite la conversión periférica fisiológica de T4 a T3 mediante las 5′-deiodinasas. El organismo almacena el pool de T4 y la convierte a T3 activa según sus necesidades.

Liotironina (T3)

Se reserva para el coma mixedematoso, donde se necesita una acción rápida y potente (se utiliza su forma parenteral/ampolla), o para la supresión a corto plazo de la TSH.

Riesgos: La T3 induce masivamente la síntesis de receptores beta-adrenérgicos en el corazón, con riesgo de cardiotoxicidad.

2. Tirotoxicosis y enfermedad de Graves

Tioamidas: metimazol y propiltiouracilo (PTU). Son el pilar farmacológico. Su mecanismo es la inhibición competitiva de la enzima tiroperoxidasa, impidiendo la oxidación y organificación del yodo. Presentan además un mecanismo secundario de inmunomodulación, que consiste en la disminución de la infiltración linfocitaria intratiroidea, la reducción de la expresión de antígenos HLA-DR en los tirocitos y la disminución de los títulos de autoanticuerpos TRAb a lo largo del tiempo.

Manejo del paciente con tirotoxicosis o tormenta tiroidea: las secuencias farmacológicas correctas son:

• Propranolol: indispensable y útil para disminuir las manifestaciones cardiovasculares o adrenérgicas.
• Dexametasona: ejerce una acción inmunosupresora (disminuye los anticuerpos TSAb que ocupan el receptor de TSH) y estabiliza al paciente.

3. Resistencia a las hormonas tiroideas

Se debe a una mutación puntual específica en el receptor beta de las hormonas tiroideas. Esto reduce drásticamente la afinidad de la T3 por su receptor beta a nivel del hipotálamo, hipófisis, hueso e hígado.

Tratamiento de elección: TRIAC (ácido triyodotiroacético, tiratricol).

Mecanismo: es un análogo metabólico de la T3 de origen natural (molécula huérfana). Posee la capacidad única de atravesar la barrera hematoencefálica y unirse con muy alta afinidad al receptor beta mutado.

Efecto terapéutico: logra suprimir la secreción excesiva de TSH en la hipófisis (disminuyendo el bocio) sin sobreestimular los receptores alfa sanos del corazón, controlando por completo la taquicardia y la miopatía. Restructura la retroalimentación negativa, suprimiendo la secreción anómala de TSH, lo que disminuye el estímulo trófico sobre la tiroides y controla su tamaño. No agrava la taquicardia ni aumenta el riesgo de falla cardíaca debido a su menor toxicidad intrínseca en receptores alfa.

Glucocorticoides

Clasificación

1. Naturales

Cortisol o hidrocortisona: es el esteroide natural por excelencia.

• Vida media: 8 a 12 horas.
• Uso: terapia sustitutiva en la enfermedad de Addison, insuficiencia suprarrenal aguda, posadenohipofisectomía y choque anafiláctico.

2. Sintéticos

• Prednisona (prohormona): vida media de 12 a 36 horas. Uso en enfermedades autoinmunes, asma bronquial, dermatitis por contacto y síndromes linfoproliferativos.
• Prednisolona: vida media de 12 a 36 horas. Uso en crisis asmáticas, procesos alérgicos agudos, brotes autoinmunes, patologías inflamatorias y oculares.
• Metilprednisolona: traumatismo medular agudo, edema cerebral, rechazo de trasplantes, brotes agudos de esclerosis múltiple y colitis ulcerosa.
• Triamcinolona: vida media de 12 a 36 horas. Artritis reumatoide, bursitis, queloides, psoriasis y rinitis alérgica.
• Dexametasona: vida media de 36 a 72 horas. Edema cerebral o traumatismo, COVID-19 en fase inflamatoria, maduración pulmonar fetal y mejoría de los síntomas posanestesia.
• Betametasona: maduración pulmonar fetal en riesgo de parto prematuro, dermatitis severas, enfermedades autoinmunes e inflamación articular u ocular.

3. Mineralocorticoides y tópicos

• Fludrocortisona: mineralocorticoide sintético usado en terapias de reemplazo.
• Mometasona, beclometasona y fluticasona: rinitis alérgica estacional.

Terapias para el Exceso de Esteroides (Síndrome de Cushing)

Inhibidores enzimáticos

• Ketoconazol y levoketoconazol: Cushing y cáncer de próstata avanzado.
• Metirapona: inhibe la 11-β-hidroxilasa. Se usa en Cushing y en la prueba diagnóstica de reserva de ACTH en la hipófisis-suprarrenal.
• Mitotano: acción de citotoxicidad selectiva en las zonas fascicular y reticular. Indicado en el carcinoma suprarrenal inoperable.
• Aminoglutetimida: Cushing secundario, tumores suprarrenales, producción ectópica de ACTH y cáncer de mama posmenopáusico.

Opioides

Fármacos coadyuvantes

Antidepresivos, anestésicos locales, anticonvulsivantes, neurolépticos, agonistas de receptores GABA, bloqueantes de receptores NMDA, relajantes musculares, agonistas alfa-2 adrenérgicos (ej. clonidina) y glucocorticoides.

Morfina

Agonista completo (puro) derivado del fenantreno. Actúa principalmente sobre el receptor opioide μ, acoplado a proteína G inhibitoria, ejerciendo efectos presinápticos y postsinápticos que bloquean la transmisión del impulso doloroso. En el hígado se transforma en varios compuestos, siendo el más importante la morfina-6-glucurónido (M6G), metabolito farmacológicamente activo que prolonga el efecto analgésico.

Contraindicaciones absolutas:

• Asma bronquial aguda o afecciones obstructivas severas de las vías aéreas.
• Traumatismo craneal o hipertensión intracraneal.
• Íleo paralítico o abdomen agudo.
• Pacientes que estén tomando antidepresivos tipo IMAO.
• Falla hepática aguda grave.

Codeína

Metilmorfina. Agonista completo (con actividad intrínseca débil) de los receptores opioides μ. Presenta menor afinidad, potencia y eficacia analgésica que la morfina. Al pasar por el hígado, aproximadamente el 10% de la dosis se transforma en morfina mediante N-desmetilación, proceso mediado por la enzima hepática CYP2D6, que depende del polimorfismo genético.

Presentaciones combinadas: codeína + acetaminofén (Acutén); codeína + clorfeniramina (Codelasa), muy usada para la tos; codeína + feniltoloxamina (Codepront).

Tramadol

Fármaco de funciones múltiples: agonista completo (con afinidad débil a moderada) de los receptores opioides μ (mayor afinidad por μ que por δ); inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina; y agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos. Se metaboliza en un 80% mediante desmetilación y posterior conjugación, generando el metabolito activo O-desmetiltramadol, con una vida media 2 a 4 veces mayor y más potente que el fármaco original.

Efectos adversos: similares a los de otros opioides, pero puede provocar convulsiones y presenta interacciones con la naloxona.

Fentanilo

Agonista de receptores μ. Requiere reducción de dosis en pacientes con hipotiroidismo, enfermedad hepática crónica, ancianos y pacientes con miastenia gravis. Durante el trabajo de parto puede desencadenar depresión respiratoria en el feto.

Naloxona

Antagonista competitivo reversible de los receptores opioides, con mayor afinidad por los receptores μ y menor por κ y δ. Revierte rápida y eficazmente la depresión respiratoria inducida por sobredosis de opioides. Precipita de inmediato el síndrome de abstinencia en pacientes dependientes.

Naltrexona

De vida media larga y diseñada para administración oral. Su principal indicación es el manejo de la intoxicación crónica por opioides (tratamiento de mantenimiento en pacientes adictos).

Consideraciones antes de administrar un opioide

Frecuencia respiratoria, estado de conciencia, evaluación de la función hepática e indagación sobre otras drogas que tome el paciente para prevenir reacciones cruzadas.

Hormonas Femeninas y Moduladores Hormonales

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMs)

Tamoxifeno, raloxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno y arzoxifeno.

Nota: este es el tercer mecanismo de resistencia a estrógenos. Corresponde a la acción genómica independiente del ligando: los factores de crecimiento activan una cascada de proteínas quinasas que fosforilan el receptor en el complejo estrógeno-receptor. Todos los receptores de esteroides son altamente fosforilados.

Anticoncepción de emergencia

Levonorgestrel, agonista completo. Su objetivo es impedir la implantación del embrión si ya hubo fecundación, o evitar que se concrete la unión del espermatozoide con el óvulo (impidiendo la penetración de la corona radiada por la cabeza del espermatozoide).

Antagonistas de la progesterona

Mifepristona (RU-486), asoprisnil, lonaprisán, ulipristal/acetato de ulipristal, telapristona/acetato de telapristona, onapristona y vilaprisán.

Nota: el acetato de ulipristal se usa en el carcinoma endometrial.

• Mifepristona: modulador selectivo del receptor de progesterona que se comporta como antagonista competitivo.
• Misoprostol: agonista completo de los receptores de prostaglandinas. Es una prostaglandina sintética, relacionada con derivados de la PGF2α.

Líneas de tratamiento

• Premenopáusica: SERM, ooforectomía, inhibidor de la aromatasa, andrógenos.
• Posmenopáusica: inhibidor de la aromatasa, SERMs o SERDs, andrógenos o progestágenos.

Los inhibidores de la aromatasa se inactivan por fenobarbital, alcohol u obesidad.

Terapia farmacológica

1. SERMs: se comportan como antagonistas competitivos en el tejido mamario, pero pueden tener actividad de agonista parcial o completo en otros tejidos (como el hueso o el endometrio). Fármacos: tamoxifeno y raloxifeno.
2. Inhibidores de la aromatasa: inhiben la enzima aromatasa, bloqueando la conversión de andrógenos en estrógenos. Fármacos: anastrozol, letrozol y exemestano.
3. Antiestrógenos puros (SERDs): actúan como antagonistas competitivos con regulación a la baja del receptor (down regulation) por inhibición suicida. Fármaco: fulvestrant.
4. Agonistas LHRH.
5. Progestinas.
6. Andrógenos.

Terapia secuencial de osteoporosis

• 50 años: inicio de quimioprevención con SERMs.
• 60 años: bifosfonatos; el ranelato de estroncio se une directamente a la matriz del hueso.
• 70 años: paratohormona inhalatoria.

Terapia Duavive: bazedoxifeno con estrógenos conjugados equinos, con reducción significativa de fracturas no vertebrales y vertebrales en mujeres con alto riesgo.

Inhibidores de la aromatasa

• Tipo 1 (esteroide): exemestano, que inactiva irreversiblemente el complejo enzimático de la aromatasa a concentraciones plasmáticas muy bajas.
• Tipo 2 (no esteroide): aminoglutetimida, anastrozol y letrozol. El letrozol es un agente derivado del benciltriazol, con alta eficacia y selectividad.

Terapia dirigida: ErbB y trastuzumab

ErbB comprende cuatro receptores de factores de crecimiento y sus numerosos ligandos.

Trastuzumab: anticuerpo monoclonal humanizado diseñado para actuar sobre el factor ErbB2 (HER-2) en el cáncer de mama. La fracción Fab se une específicamente al dominio extracelular del receptor HER-2, y la fracción Fc actúa como efectora del sistema inmunológico.

Insulinas

Insulinas de acción ultrarrápida

Permiten el consumo de alimentos apenas 15 minutos después de la aplicación, gracias a su pico de acción pronunciado y veloz.

• Insulina lispro (Lis-Pro): en la cadena β se invierte la secuencia natural de los aminoácidos 28 y 29. La secuencia normal prolina (28)-lisina (29) se sustituye por lisina (28)-prolina (29). Efecto: la velocidad de acción y absorción es un 25% mayor que la de la insulina regular.
• Insulina aspart: en la cadena β se reemplaza la prolina de la posición 28 por ácido aspártico, lo que incrementa la cinética y la velocidad de acción.
• Insulina glulisina.

Insulina de acción corta

Insulina humana regular: no posee modificaciones en su secuencia de aminoácidos. Pico máximo a los 30 minutos post-inyección. Debe inyectarse 30 minutos antes de ingerir alimentos para coincidir con la carga glucémica. Si se inyecta y el paciente ya está euglucémico, debe esperar media hora exacta para comer; de lo contrario, se producirá hiperglucemia posprandial.

Insulina de acción intermedia

Insulina NPH humana: perfil de absorción y vida media moderados. Su vida media es de 8 a 12 horas, por lo que requiere un esquema de administración de dos veces al día.

Análogos de acción prolongada

Se sintetizan intercambiando o desplazando aminoácidos para incorporar estructuras más complejas, como ácidos grasos.

• Insulina detemir: se desplaza el aminoácido treonina en la posición B-30 (extremo carboxilo terminal de la cadena β) y se incorpora una cadena de ácido graso.
• Insulina glargina: reemplazo de la glicina en la posición A-21 por alanina, y adición de dos moléculas de arginina en la posición B-30.
• Insulina degludec (Tresiba, 100 U/mL): incluye componentes de ácidos grasos en su formulación subcutánea.

Análogos de acción ultralenta

Diseñados para imitar la secreción basal fisiológica del páncreas (aproximadamente 1 unidad/hora en reposo). Su estructura altamente compleja requiere la unión a proteínas transportadoras (albúmina) en el torrente sanguíneo, lo que genera una disolución y transición extremadamente lenta. Se administran mediante una única inyección semanal.

• Insulina icodec: adición de una cadena de acilo y un espaciador unidos al extremo carboxilo terminal. La molécula resultante es muy grande y forma hexámeros.
• Insulina efsitora.

Esquemas de administración

Esquema mixto (mixed split)

Esquema tradicional que utiliza solo 2 inyecciones diarias. La dosis total (48 U) se divide: 50% por la mañana (24 U) y 50% por la tarde/noche (24 U). En cada dosis se mezcla insulina intermedia (NPH) con rápida, comúnmente en la proporción de 1/3 de insulina rápida y 2/3 de NPH. Es clínicamente seguro mezclar NPH con insulina rápida o humana en la misma inyectadora.

Terapia intensiva con insulina (múltiples dosis o basal-bolo)

Es el esquema más moderno y el que mejor imita la fisiología normal del páncreas. Se administran 4 o más inyecciones al día con análogos.

• Dosis basal (50%): la mitad de la dosis total diaria cubre el requerimiento basal con un análogo ultralento (como glargina o detemir), en una sola inyección. Nota importante: las insulinas lentas nunca se deben mezclar en la misma inyectadora con otras insulinas.
• Dosis en bolos (50%): las unidades restantes se distribuyen según la ingesta. Ejemplo: si el paciente consumirá 240 g de carbohidratos en 3 comidas principales (80 g por comida) y 1 unidad metaboliza 10 g, requerirá 8 unidades de insulina ultrarrápida (aspart o lispro) justo antes de cada comida.

Etiquetas: farmacología endocrina, Hormonas Tiroideas, levotiroxina, liotironina, metimazol, tioamidas